TRATTAMENTO SEQUENZIALE CON IPILIMUMAB E INIBITORI BRAF IN PAZIENTI CON MELANOMA METASTATICO: DATI DALLA COORTE ITALIANA DELL'”EXPANDED ACCESS PROGRAM” DI IPILIMUMAB

I recenti avanzamenti delle conoscenze sull’immunologia e sulla biologia molecolare del melanoma hanno portato a trattare i pazienti con tumore avanzato o non resecabile con immunoterapici (ipilimumab) e farmaci target (inibitori di BRAF: vemurafenib e dabrafenib). Il meccanismo d’azione di queste terapie è diverso, ma potenzialmente complementare. Se, da un lato, gli inibitori di BRAF offrono una rapida regressione del tumore, i pazienti possono acquisire altrettanto rapidamente resistenza alla terapia e mostrare progressione nel 40 – 50% dei casi. Ipilimumab, d’altra parte, necessita di un certo lasso di tempo per attivare il sistema immunitario e la risposta infiammatoria può inizialmente essere confusa con una precoce progressione della malattia. Il controllo della malattia offerto da ipilimumab è duraturo e può protrarsi per anni (interessa fino al 20% dei pazienti). L’evidenza raccolta suggerisce fortemente l’approccio in sequenza delle due terapie, dato che la combinazione di vemurafenib e ipilimumab mostra un alto rischio di tossicità epatica. In questo studio pubblicato sulla rivista Cancer Investigation, ricercatori italiani, coordinati dal gruppo dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione “G. Pascale” di Napoli, hanno valutato gli ‘outcome’ di efficacia in 93 pazienti che avevano ricevuto vemurafenib o dabrafenib e ipilimumab (o viceversa) in sequenza, arruolati in 55 centri italiani nell’ambito di un “Expanded Access Program” (EAP) di ipilimumab (in totale 855 pazienti di età ≥ 16 anni con melanoma non resecabile in stadio III o IV, dopo fallimento di ≥ 1 terapia sistemica senza altre opzioni disponibili, di cui 173 risultati positivi alla mutazione BRAFV600). In questa analisi retrospettiva, multicentrica, a un follow-up mediano di 11 mesi (range: 1 – 34), la sopravvivenza globale (OS) è risultata significativamente più lunga nei 48 pazienti che avevano completato la terapia di induzione con ipilimumab (3 mg/kg e.v. in 90 minuti, ogni 3 settimane per 4 dosi), prima della somministrazione di inibitore BRAF, rispetto ai 45 che avevano ricevuto prima l’inibitore BRAF (mediana: 14,5 mesi [IC 95%: 11,1 – 17,9] vs 9,9 mesi [IC 95%: 5,8 – 14,0]; p = 0,04). Nel gruppo di pazienti trattati prima con inibitore BRAF sono state identificate due sottopopolazioni: a lenta o rapida progressione. Il primo gruppo, che è stato in grado di ricevere 3 – 4 dosi di ipilimumab dopo inibitore BRAF, ha mostrato una OS mediana (dal termine della terapia con inibitore BRAF) di 12,7 mesi (IC 95%: 0,6 – 24,8). I pazienti che mostravano rapida progressione (40%) non sono stati in grado di completare la terapia di induzione con ipilimumab e hanno mostrato una OS mediana di 1,2 mesi (IC 95%: 0,5 – 1,9) (p < 0,0001 vs gruppo a lenta progressione). In questa analisi, la giovane età e la presenza di metastasi cerebrali sono stati evidenziati quali fattori di rischio di rapida progressione nei pazienti trattati prima con l’inibitore BRAF, così come anche un performance status ECOG pari a 1 e livelli elevati di LDH. Molti esperti suggeriscono l’utilizzo di inibitore BRAF come prima terapia nei pazienti con tumore in rapida progressione ed elevati livelli di LDH, ma questa analisi indica che alcuni pazienti positivi alla mutazione BRAF, specialmente se giovani e con metastasi cerebrali, possono beneficiare di ipilimumab somministrato come prima terapia del trattamento sequenziale o al momento della migliore risposta con inibitore BRAF. In conclusione, l’approvazione di vemurafenib, dabrafenib e ipilimumab ha aumentato le speranze dei pazienti con melanoma metastatico, ma la conferma dei risultati di questa analisi deve arrivare da uno studio randomizzato, prospettico.

Sequential Treatment with Ipilimumab and BRAF Inhibitors in Patients With Metastatic Melanoma: Data From the Italian Cohort of the Ipilimumab Expanded Access Program. Cancer Investigation 2014 Jan 31 [Epub ahead of print]