TRATTAMENTO DELLE METASTASI OSSEE DI TUMORE MAMMARIO CON ACIDO IBANDRONICO ORALE VS ACIDO ZOLEDRONICO E.V.: STUDIO DI FASE 3, RANDOMIZZATO, APERTO, DI NON INFERIORITÀ

I risultati dello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract) suggeriscono che l’acido zoledronico somministrato per via endovenosa (e.v.) è preferibile all’acido ibandronico orale nella prevenzione degli eventi scheletrici causati da metastasi ossee nelle pazienti con tumore mammario avanzato. Tuttavia la somministrazione orale può essere preferita per motivi dipendenti dalla paziente e da problemi nella somministrazione e.v. I bisfosfonati sono indicati nel trattamento di routine delle metastasi ossee del tumore mammario per ridurre dolore e distruzione di tessuto osseo. L’acido zoledronico somministrato in infusione e.v. è stato ampiamente utilizzato, ma rappresenta un carico logistico importante sia per le pazienti che per l’ospedale. Per questi motivi, l’uso di acido ibandronico orale è aumentato, malgrado l’assenza di dati comparativi tra i due farmaci. Nello studio ZICE (Zoledronate versus Ibandronate Comparative Evaluation), ricercatori britannici e australiani, coordinati dal gruppo del Velindre Hospital di Cardiff (Galles), hanno comparato la somministrazione orale di acido ibandronico con l’infusione e.v. di acido zoledronico nel trattamento delle metastasi ossee di tumore mammario. Questo studio di fase 3, aperto, controllato verso gruppo parallelo attivo, multicentrico, randomizzato, di non inferiorità, è stato condotto in 99 ospedali del Regno Unito. I criteri di eleggibilità includevano la diagnosi radiologica di almeno una metastasi ossea in pazienti con tumore mammario confermato istologicamente. Le pazienti con performance status ECOG compreso tra 0 e 2 e decisione di trattamento con bisfosfonati entro 3 mesi dalla randomizzazione sono state assegnate a 96 settimane di terapia con acido zoledronico e.v. al dosaggio di 4 mg ogni 3 – 4 settimane oppure con acido ibandronico orale al dosaggio di 50 mg al giorno. La randomizzazione (1:1) è stata condotta con sistema computerizzato centrale, in blocchi stratificati di 4 pazienti. La randomizzazione era stratificata sulla base del trattamento chemioterapico attuale o pianificato per la paziente, del trattamento ormonale attuale o pianificato e se si era manifestato un evento scheletrico nei 3 mesi precedenti o se era stato pianificato un trattamento radioterapico alle ossa o un intervento di chirurgia ortopedica per metastasi ossee. Endpoint primario di non inferiorità era la frequenza e il momento della comparsa di eventi scheletrici durante le 96 settimane di trattamento, con analisi ‘per protocollo’. Tutte le pazienti attive (cioè che non hanno lasciato lo studio) avevano completato le 96 settimane di trattamento al momento della pubblicazione e lo studio ora continua con un follow-up a lungo termine. Tra il 13 gennaio 2006 e il 4 ottobre 2010, sono state randomizzate 705 pazienti ad acido ibandronico e 699 ad acido zoledronico; 3 pazienti hanno abbandonato lo studio immediatamente dopo la randomizzazione. L’analisi ‘per protocollo’ ha incluso 654 pazienti nel gruppo ad acido ibandronico e 672 nel gruppo ad acido zoledronico. I tassi annuali di eventi scheletrici sono risultati pari a 0.499 (IC 95%: 0.454 – 0.549) con acido ibandronico e 0.435 (IC 95%: 0.393 – 0.480) con acido zoledronico; il quoziente dei tassi degli eventi scheletrici era 1.148 (IC 95%: 0.967 – 1.362). Il limite superiore dell’intervallo di confidenza era superiore al margine di non inferiorità pari a 1.080; quindi, gli autori non hanno potuto rigettare l’ipotesi nulla che l’acido ibandronico fosse inferiore all’acido zoledronico. Un maggior numero di pazienti nel gruppo ad acido zoledronico ha manifestato effetti tossici a livello renale, rispetto al gruppo ad acido ibandronico (226 di 697 [32%] vs 172 di 704 [24%]), ma i tassi di osteonecrosi della mandibola erano bassi in entrambi i gruppi (9 di 697 [1%] vs 5 di 704 [< 1%]). Gli eventi avversi di grado 3 o 4 più comuni erano fatigue (97 di 697 [14%] nel gruppo ad acido zoledronico vs 98 di 704 [14%] nel gruppo ad acido ibandronico), aumento del dolore osseo (rispettivamente 92 [13%] vs 86 [12%]), dolore alle articolazioni (rispettivamente 42 [6%] vs 38 [5%]), infezioni (rispettivamente 33 [5%] vs 24 [3%]) e nausea o vomito (rispettivamente 38 [5%] vs 41 [6%]). In conclusione, i risultati dello studio suggeriscono che l’acido zoledronico sia da preferire all’acido ibandronico nella prevenzione degli eventi scheletrici causati da metastasi ossee. Tuttavia, entrambi i farmaci posseggono un profilo accettabile degli effetti collaterali e la formulazione orale è più comoda e potrebbe essere presa in considerazione se preferita dalle pazienti o se insorgono difficoltà con la somministrazione endovenosa di acido zoledronico.