STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE 3, PHARE, CON TRASTUZUMAB ADIUVANTE PER 6 VS 12 MESI IN PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO INIZIALE HER2-POSITIVO

Fin dal 2005, il trattamento adiuvante con trastuzumab protratto per 12 mesi ha rappresentato la terapia standard per le pazienti con tumore mammario HER2-positivo in stadio iniziale. Tuttavia, la durata ottimale del trattamento è ancora oggetto di dibattito. Gli investigatori dello studio PHARE, finanziato dall’Istituto Nazionale (francese) per il Cancro, hanno condotto un’analisi di non-inferiorità di un’esposizione più breve di trastuzumab (6 mesi), rispetto alla durata standard di 12 mesi in questo gruppo di pazienti. Lo studio randomizzato, aperto, di fase 3, PHARE, ha interessato 156 centri in Francia; le pazienti erano eleggibili se presentavano tumore mammario iniziale HER2-positivo e avevano ricevuto almeno quattro cicli di chemioterapia, erano state sottoposte a chirurgia della mammella e del cavo ascellare ed erano state trattate per 6 mesi con trastuzumab (in infusione endovenosa durante un intervallo di 60 – 90 minuti ogni 3 settimane; dosaggio iniziale di carico di 8 mg/kg, seguito da 6 mg/kg), prima della randomizzazione. Le pazienti sono state randomizzate con procedura centralizzata tramite software ‘web-based’ a continuare l’assunzione di trastuzumab per altri 6 mesi (durata totale di 12 mesi, gruppo di controllo) o a interrompere la somministrazione allo scadere dei 6 mesi (durata totale 6 mesi, gruppo sperimentale). La randomizzazione è stata stratificata secondo trattamento concomitante o sequenziale di trastuzumab con la chemioterapia, stato dei recettori per gli estrogeni e centro di studio, utilizzando un algoritmo di minimizzazione. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, con un margine di non-inferiorità pre-specificato di 1,15. Le analisi sono state condotte sulla popolazione ‘intention-to-treat’. In totale, sono state randomizzate 1.691 pazienti al trattamento con trastuzumab per 12 mesi e 1.693 per 6 mesi, con 1.690 pazienti da ciascun gruppo incluse nelle analisi ‘intention-to-treat’. Dopo un follow-up mediano di 42,5 mesi (IQR: 30,1 – 51,6), sono stati osservati 175 eventi di sopravvivenza libera da malattia nel gruppo randomizzato a 12 mesi di trattamento vs 219 in quello a 6 mesi. La sopravvivenza libera da malattia a 2 anni è risultata pari a 93,8% (IC 95%: 92,6 – 94,9) nel gruppo di controllo e a 91,1% (IC 95%: 89,7 – 92,4) in quello a 6 mesi (hazard ratio 1,28, IC 95%: 1,05 – 1,56; p = 0,29). In totale, nelle pazienti in trattamento con trastuzumab si sono manifestati 119 eventi cardiaci (clinici o basati sulla valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra) dei 128 totali (93%) ed è stato osservato un evento cardiaco in un numero significativamente più elevato di pazienti nel gruppo a 12 mesi che in quello a 6 (96 di 1.690 pazienti [5,7%] vs 32 di 1.690 [1,9%]; p < 0,0001). In conclusione, dopo un follow-up di 3,5 anni, non è stata dimostrata la non-inferiorità del trattamento con trastuzumab per 6 mesi rispetto a 12 mesi. Malgrado il tasso più alto di eventi cardiaci, il trattamento adiuvante con l'anticorpo per 12 mesi dovrebbe continuare ad essere lo standard di cura per le pazienti con tumore mammario iniziale HER2-positivo.