STUDIO NCCTG N9831: IMPATTO DELL’ESPRESSIONE DI PROTEINA PTEN SUL BENEFICIO DI TRASTUZUMAB ADIUVANTE NEL TUMORE MAMMARIO HER2-POSITIVO IN STADIO INIZIALE

In contrapposizione a studi preclinici selezionati e clinici limitati che avevano suggerito una riduzione della sensibilità a trastuzumab nelle pazienti con tumori PTEN-negativi, i dati dello studio pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi abstract) indicano un beneficio della terapia adiuvante con trastuzumab nelle pazienti con tumore mammario HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)-positivo, indipendentemente dallo stato PTEN del tumore. Studi hanno suggerito che PTEN, un regolatore negativo del segnale PI3K/AKT, sia coinvolto nella sensibilità del tumore a trastuzumab. I ricercatori statunitensi afferenti al North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) hanno esaminato l’associazione tra espressione tumorale della proteina PTEN e sopravvivenza libera da malattia (DFS) in pazienti randomizzate a sola chemioterapia (braccio A) oppure a chemioterapia associata a trastuzumab in sequenza (braccio B) o concomitante (braccio C) nello studio di fase III N9831 dell’NCCTG sul tumore mammario HER2-positivo in stadio iniziale. Intensità e percentuale di cellule invasive, dopo colorazione citoplasmatica di PTEN, sono state misurate in sezioni di tessuto per microarray, contenenti tre ‘core’ per blocco (n = 1286), o in sezioni intere di tessuto (n = 516), utilizzando metodo immuno-istochimico standard (anticorpo monoclonale 138G6). I tumori erano considerati positivi a PTEN (PTEN-positivi) se un qualsiasi ‘core’ o sezione intera di tessuto mostrava cellule invasive con colorazione ≥ 1+. Il follow-up mediano è stato di 6.0 anni. Tra le 1802 pazienti incluse nell’analisi (delle 3505 totali registrate nello studio N9831), 1342 (74%) presentavano tumori PTEN-positivi. La positività a PTEN è stata associata a negatività del recettore ormonale (χ², p < 0.001) e a positività linfonodale (χ², p = 0.04). PTEN non aveva impatto sulla DFS nei diversi bracci di trattamento. Nella comparazione di DFS tra braccio C e A, le pazienti con tumori PTEN-positivi e PTEN-negativi avevano hazard ratio (HR) rispettivamente di 0.65 (p = 0.003) vs 0.47 (p = 0.005) (p interazione = 0.16); nella comparazione tra braccio B e A, le pazienti con tumori PTEN-positivi e PTEN-negativi mostravano HR rispettivamente di 0.70 (p = 0.009) e 0.85 (p = 0.44) (p interazione = 0.47). In conclusione, contrariamente a quanto osservato in studi preclinici selezionati e clinici limitati che suggerivano una riduzione della sensibilità a trastuzumab nelle pazienti con tumori PTEN-negativi, i dati di questo studio suggeriscono un beneficio della terapia adiuvante con trastuzumab in quelle pazienti con tumore mammario HER2-positivo, indipendentemente dallo stato tumorale PTEN.