SICUREZZA ED EFFICACIA DI VEMURAFENIB NEL MELANOMA POSITIVO ALLE MUTAZIONI BRAFV600E E BRAFV600K: ESTENSIONE DEL FOLLOW-UP DELLO STUDIO RANDOMIZZZATO, APERTO, DI FASE 3, BRIM-3

Nello studio BRIM-3, vemurafenib è stato associato a una riduzione del rischio di morte e progressione della malattia, rispetto a dacarbazina, nei pazienti con melanoma avanzato positivo alla mutazione del gene BRAF^V600. In questo articolo, i ricercatori (in Italia, i gruppi dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale di Napoli, Istituto Europeo di Oncologia di Milano e Ospedale Universitario, Istituto Toscano Tumori di Siena) presentano un’analisi con estensione del follow-up della popolazione totale e nei sottogruppi con mutazione BRAF^V600E e BRAF^V600K. All’analisi erano eleggibili i pazienti di età superiore a 18 anni, con melanoma metastatico naïve al trattamento e il cui tessuto tumorale era positivo alle mutazioni BRAF^V600. I pazienti dovevano inoltre avere un’aspettativa di vita di almeno 3 mesi, un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) tra 0 e 1 e adeguata funzione ematologica, epatica e renale. I pazienti erano stati randomizzati, con sistema interattivo a riconoscimento vocale, a vemurafenib (960 mg per os x 2 volte al giorno) o dacarbazina (1.000 mg/m² di superficie corporea e.v. ogni 3 settimane). Endpoint co-primari erano la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione, analizzate nella popolazione ‘intention-to-treat’ (n = 675), con dati censurati al ‘cross-over’. È stata condotta anche un’analisi di sensibilità. Tra il 4 gennaio 2010 e il 16 dicembre 2010, nei 104 centri di 12 nazioni, sono stati arruolati 675 pazienti eleggibili: 337 randomizzati a vemurafenib e 338 a dacarbazina. Il follow-up mediano è risultato di 12,5 mesi (IQR 7,7 – 16,0) nei pazienti trattati con vemurafenib e di 9,5 mesi (IQR 3,1 – 14,7) in quelli a dacarbazina. In totale, 83 dei 338 pazienti (25%) inizialmente randomizzati a dacarbazina sono passati al trattamento con vemurafenib. La sopravvivenza globale mediana è risultata significativamente più lunga nel gruppo trattato con vemurafenib (13,6 mesi [IC 95%: 12,0 – 15,2] rispetto a 9,7 mesi [IC 95%: 7,9 – 12,8] con dacarbazina; hazard ratio [HR] 0,70 [IC 95%: 0,57 – 0,87]; p = 0,0008) e così anche la sopravvivenza mediana libera da progressione (6,9 mesi [IC 95%: 6,1 – 7,0] con vemurafenib vs 1,6 mesi [IC 95%: 1,6 – 2,1] con dacarbazina; HR 0,38 [IC 95%: 0,32 – 0,46]; p < 0,0001). Nei 598 pazienti (91%) con mutazione BRAF^V600E, la sopravvivenza globale mediana nel gruppo a vemurafenib era 13,3 mesi (IC 95%: 11,9 – 14,9), rispetto a 10,0 mesi (IC 95%: 8,0 – 14,0) nel gruppo a dacarbazina (HR 0,75 [IC 95%: 0,60 – 0,93]; p = 0,0085), e la sopravvivenza mediana libera da progressione era rispettivamente 6,9 mesi (IC 95%: 6,2- 7,0) e 1,6 mesi (IC 95%: 1,6 – 2,1) (HR 0,39 [IC 95%: 0,33 – 0,47]; p < 0,0001). Nei 57 pazienti (9%) che presentavano mutazione BRAF^V600K, la sopravvivenza globale mediana nel gruppo a vemurafenib era 14,5 mesi (IC 95%: 11,2 – non stimabile), rispetto a 7,6 mesi (IC 95%: 6,1 – 16,6) nel gruppo a dacarbazina (HR 0,43 [IC 95%: 0,21 – 0,90]; p = 0,024), e la sopravvivenza mediana libera da progressione era rispettivamente 5,9 mesi (IC 95%: 4,4- 9,0) e 1,7 mesi (IC 95%: 1,4 – 2,9) (HR 0,30 [IC 95%: 0,16 – 0,56]; p < 0,0001). Gli eventi di grado 3 – 4 più frequenti sono stati carcinoma cutaneo a cellule squamose (65 di 337 pazienti [19%]) e cheratoacantoma (34 [10%]), rash cutaneo (30 [9%]) e anormalità della funzionalità epatica (38 [11%]) nel gruppo randomizzato a vemurafenib e, invece, neutropenia (26 di 287 pazienti [9%]) nel gruppo a dacarbazina. Otto pazienti (2%) nel primo gruppo e sette (2%) nel secondo hanno manifestato eventi di grado 5. In conclusione, lo studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology indica che l’inibizione di BRAF con vemurafenib migliora non solo la sopravvivenza nei pazienti che presentano la mutazione più comune (BRAF^V600E), ma anche in quelli con mutazione meno comune BRAF^V600K.

Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF^V600E and BRAF^V600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncology 2014 Feb 6 [Epub ahead of print]