LA COMBINAZIONE DI GM-CSF E IPILIMUMAB OFFRE UNA SOPRAVVIVENZA PIÙ PROLUNGATA NEI PAZIENTI CON MELANOMA

L’analisi ad interim di uno studio di fase II, pubblicata sulla rivista Cancer Discovery, ha evidenziato una prolungata sopravvivenza e limitati effetti collaterali nei pazienti con melanoma metastatico dopo somministrazione della combinazione di sargramostin, fattore stimolante le colonie dei granulociti-macrofagi (GM-CSF), con l’inibitore di CTLA-4, ipilimumab, rispetto a solo ipilimumab. I ricercatori dell’Eastern Cooperative Oncology Group hanno arruolato 245 pazienti, sottoposti precedentemente a non più di un trattamento, che sono stati trattati con ipilimumab e GM-CSF o solo ipilimumab. Un anno dopo l’inizio della terapia, il 68,9% dei pazienti trattati con la combinazione erano ancora in vita, rispetto al 52,9% di quelli in monoterapia con ipilimumab. Mentre ipilimumab inibisce la proteina CTLA-4, che mantiene in attività le cellule T, il GM-CSF è un fattore di crescita comunemente utilizzato in clinica per stimolare la produzione di leucociti dopo chemioterapia ad alto dosaggio o trapianto di cellule staminali. Studi sperimentali avevano suggerito una maggiore efficacia di ipilimumab quando combinato a GM-CSF e hanno quindi indotto l’avvio di questo studio di fase II sull’uomo. Il trattamento con ipilimumab è stato collegato a eventi avversi gravi, che includono perforazione del colon e insufficienza respiratoria. In questo studio, i pazienti che hanno ricevuto la combinazione hanno manifestato meno problemi polmonari e gastrointestinali gravi rispetto ai pazienti in trattamento con solo ipilimumab: sono stati osservati solo 2 decessi nel primo gruppo vs 7 nel secondo. Il prof. F. Steven Hodi, direttore del centro sul melanoma del Dana-Faber Cancer Institute di Boston, che ha presentato i risultati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) lo scorso 1 giugno a Chicago, ha affermato che in effetti i ricercatori non riescono a spiegare esattamente perché i pazienti che hanno ricevuto la combinazione manifestino meno effetti collaterali, ma sembra che GM-CSF giochi un ruolo protettivo sull’omeostasi polmonare e, d’altra parte, studi sperimentali avevano mostrato una guarigione della mucosa gastrointestinale dopo somministrazione di GM-CSF in topi che avevano sviluppato colite. È interessante inoltre notare che il dosaggio di ipilimumab utilizzato in questo studio era 10 mg/kg, più alto di quello approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense di 3 mg/kg. Infatti, quando lo studio è stato ideato ed avviato, il farmaco non era ancora stato approvato dalla FDA e 10 mg/kg era ancora considerato il probabile dosaggio standard. Un altro studio clinico, attualmente in corso, sta comparando i benefici di GM-CSF in associazione a ipilimumab sia al dosaggio di 10 che di 3 mg/kg. Vista l’efficacia della combinazione, il professor Hodi concludendo ha affermato che i futuri studi dovranno esaminare l’utilizzo di GM-CSF con altre terapie verso i ‘checkpoint’ immunitari, tra queste gli inibitori di PD-1 e PD-L1. Anche Lynn Schuchter, professore di immunologia e oncologia all’Abramson Cancer Center dell’Università della Pennsylvania di Filadelfia, si sofferma sull’importanza dei risultati, anche se, ricorda, prima che i medici possano prescrivere GM-CSF ai pazienti che già assumono ipilimumab sono necessari ulteriori studi: combinare due immunoterapie e osservare una risposta globale migliore è abbastanza straordinario, ma registrare anche minori effetti collaterali è veramente sorprendente!

GM-CSF/Ipilimumab Combination Extends Melanoma Survival. Cancer Discovery 2013 Jul;3(7):OF6