EXEMESTANE CON O SENZA ENTINOSTAT IN DONNE IN POSTMENOPAUSA CON RECIDIVA LOCALE O METASTASI DI TUMORE MAMMARIO ER+ IN PROGRESSIONE DURANTE TERAPIA CON INIBITORE NON STEROIDEO DELLE AROMATASI

In uno studio randomizzato di fase II, controllato verso placebo, in doppio cieco, la combinazione di entinostat con exemestane è stata generalmente ben tollerata e ha mostrato attività nelle pazienti con tumore mammario positivo ai recettori per gli estrogeni (ER+) in stadio avanzato. Entinostat è un inibitore orale isoforma-selettivo della istone-deacetilasi, che influenza la resistenza alle terapie ormonali nel tumore mammario ER+. Ricercatori statunitensi ed europei, coordinati dal gruppo del National Cancer Institute di Bethesda, hanno valutato la terapia di combinazione di entinostat con l’inibitore delle aromatasi exemestane vs solo exemestane. Lo studio è stato condotto in donne in postmenopausa con tumore mammario avanzato ER+ in progressione durante il trattamento con un inibitore non steroideo delle aromatasi che sono state randomizzate a exemestane (25 mg/giorno) ed entinostat (5 mg una volta alla settimana) (EE) oppure a exemestane e placebo (EP). Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Campioni ematici sono stati raccolti in un sottogruppo di pazienti per valutare l’acetilazione della lisina proteica, intesa come biomarcatore dell’attività di entinostat. Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi abstract) sono state arruolate 130 pazienti (64 nel gruppo EE e 66 nel gruppo EP). All’analisi ‘intent-to-treat’, il trattamento con EE ha migliorato la PFS mediana con 4.3 mesi vs 2.3 mesi nel gruppo EP (hazard ratio [HR] 0.73, IC 95%: 0.50 – 1.07; p a una coda = 0.55; p a due code = 0.11 [con livello di significatività predefinito di 0.10, nel test a una coda]). La sopravvivenza globale mediana era un endpoint esplorativo ed è migliorato con EE (28.1 vs 19.8 mesi con EP; HR 0.59, IC 95%: 0.36 – 0.97; p = 0.036). Fatigue e neutropenia erano le tossicità di grado 3 – 4 più comuni. L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata superiore nel gruppo EE che EP (11 vs 2%). Nel sottogruppo di EE, sottoposto ad analisi del biomarcatore di attività, l’iper-acetilazione del residuo di lisina proteica è stata associata a PFS prolungata. In conclusione, in questo studio di fase II, entinostat aggiunto a exemestane è risultato generalmente ben tollerato e ha mostrato attività nelle pazienti con tumore mammario avanzato ER+. Le alterazioni dell’acetilazione osservate possono offrire l’opportunità di massimizzare il beneficio clinico con entinostat e, attualmente, è in corso la pianificazione di uno studio per confermare i risultati.