Medinews
11 Luglio 2001

CAROSI: “IL FUTURO SI CHIAMA TERAPIA IMMUNITARIA”

Attualmente per quanto riguarda le possibilità di contrastare il depauperamento delle difese immunitarie, ossia dei linfociti CD4+, disponiamo solo dell’interleuchina 2 che ha raggiunto la fase III di sperimentazione, mentre altre terapie immunitarie, (fra cui i vaccini terapeutici, che peraltro attualmente hanno subito una battuta d’arresto) tuttora suscitano molte perplessità. A sostenerlo è il prof. Gianpiero Carosi, direttore della Clinica di Malattie Infettive e Tropicali dell’Università di Brescia.

Oggi – prosegue Carosi – si continua pertanto a sviluppare soprattutto il versante della terapia antivirale il cui farmaco capostipite è stato l’AZT (zidovudina) , rimasto per lungo tempo l’unico disponibile, al quale si sono affiancati via via altri farmaci sempre della classe degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI): didanosina, zalcitabina, stavudina e, più recentemente, l’abacavir.
A questa classe se ne è affiancata una seconda, quella degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), con tre farmaci: due da tempo disponibili, nevirapina efavirenz mentre il terzo, delaverdina, non è registrato in Italia.
La terza classe, quella degli inibitori della proteasi (PI), ha subito la maggiore evoluzione come numero di farmaci e strategie terapeutiche. Si è partiti da tre molecole (saquinavir, indinavir e ritonavir) ai quali si sono affiancati ultimamente amprenavir e lopinavir. Sono cambiate anche le modalità di somministrazione: non è più necessario oggi assumere numerose compresse tre volte al giorno, vincolate ai pasti: oggi vi è una maggiore semplicità d’uso accompagnata, allo stesso tempo, da un aumento della potenza antivirale ottenuta associando ognuno di questi quattro farmaci (saquinavir, indinavir, amprenavir, lopinavir) con piccole dosi di ritonavir.

Questo risultato è possibile perché ritonavir blocca la via enzimatica a livello del fegato che metabolizza, attraverso il citocromo P450, numerosi farmaci ma in particolare gli inibitori della proteasi. In questo modo la concentrazione plasmatica aumenta notevolmente, si potenzia l’effetto della terapia e si riduce la necessità di somministrazioni multiple.
Oggi questo potenziamento farmacocinetico consente di somministrare gli inibitori della proteasi con un numero inferiore di compresse, solo due volte al giorno e, in alcuni casi, una sola volta al giorno.


Fin qui le potenzialità attuali, ma il futuro riserva ulteriori progressi.
Per ognuna delle classi di farmaci citate, infatti, sono in fase avanzata di sperimentazione una serie di nuove sostanze, di cui la prima ad essere disponibile sarà tenofovir, che in realtà rappresenta una nuova classe, quella degli inibitori nucleotidici della trascrittasi inversa (NtRTI). Si tratta di molecole molto promettenti per l’uso clinico perchè non cross-resistenti, non presentano cioè resistenza crociata nei confronti del virus che ha sviluppato resistenza ai nucleosidici (NRTI). Il capostipite è stato adefovir che alla dose efficace risulta però troppo tossico per il rene: oggi adefovir continua ad avere una sua validità nel trattamento dell’epatite B – a un dosaggio inferiore – ma non verrà più sviluppato per l’HIV.
Un suo derivato, appunto il tenofovir, efficace quanto il primo, non presenta resistenze crociate e nello stesso tempo ha una tossicità accettabile e risulta ben tollerato. Sarà disponibile probabilmente dal prossimo settembre con un programma di accesso allargato, mentre si prevede la registrazione nei primi mesi del 2002.
Questa non sarà la sola novità in terapia: si sta sperimentando anche un inibitore della proteasi, tipranavir, che verrà utilizzato anch’esso in combinazione con piccole dosi di ritonavir. In fase pre-registrativa avanzata è un altro inibitore della proteasi di seconda generazione (ancora in sigla, della BMS) che potrà essere somministrato una sola volta al giorno e da solo, senza bisogno cioè di aggiungere ritonavir. Per gli inibitori non nucleosidici – classe cui appartengono nevirapina e efavirenz – sono in fase avanzata di sperimentazione una serie di composti che risulterebbero attivi sui virus diventati resistenti appunto ai non nucleosidici (NNRTI) di 1 generazione. Questi sono farmaci molto popolari perché richiedono una sola somministrazione giornaliera, poche compresse da assumere e sono ben tollerati. Il difetto di sviluppare rapidamente resistenze dovrebbe essere superato dai composti di seconda generazione.
Le novità più eclatanti in campo di terapia antivirale sono però, a mio avviso, quelle che si propongono di cambiare completamente il bersaglio virale, non più l’enzima trascrittasi inversa e nemmeno l’enzima proteasi; infatti i nuovi farmaci impediranno al virus di entrare nella cellula. Tra i più avanzati nella sperimentazione sono gli inibitori della fusione: il T20 e un suo derivato appaiono di estrema importanza appunto perché in grado di agire su bersagli completamente diversi e quindi senza dar luogo ai problemi di resistenza comuni a tutte le altre tre classi di farmaci oggi disponibili.

L’altro grande capitolo che si sta aprendo per affrontare l’infezione da HIV/AIDS è quello della terapia immunitaria. Il farmaco in sviluppo più avanzato in questo settore è l’interleuchina 2, di cui è in corso una grande sperimentazione clinica internazionale con lo studio ESPRIT. Il meccanismo d’azione è differente: mentre i farmaci antivirali abbattono la carica virale, l’interleuchina 2 ottiene l’aumento del numero di linfociti CD4+. Tuttavia deve essere usata insieme agli antivirali per evitare il rischio che aumenti la viremia: l’attivazione dei linfociti T4, dove si annida il virus, attiva infatti anche la replicazione dell’HIV.
L’impiego clinico dell’interleuchina 2, che appartiene alla categoria delle citochine naturali, potrà risultare molto interessante: infatti secondo la nostra esperienza un certo numero di pazienti, all’incirca 1/3, a seguito della terapia antivirale ottiene una buona risposta in termini virologici ma non immunologici.
Abbattendo con gli antivirali la viremia ad es. da 100.000 copie/ml anche a zero, in questi pazienti non si ottiene un corrispondente aumento del numero dei linfociti CD4+: in questi casi, detti “discordanti”, pur non essendoci il virus non ci sono nemmeno difese. Per questi malati in particolare sarà importante avere a disposizione degli attivatori dei linfociti CD4+, in grado di moltiplicarne il numero: ottenere l’azzeramento della viremia ma essere immunodepresso infatti non può essere considerato un buon risultato.

Le varie possibilità terapeutiche oggi disponibili possono inoltre essere combinate dal clinico nei modi più sofisticati. Per esempio, nella fase dell’infezione acuta potrebbe essere opportuno deprimere l’esaltata risposta immune, che favorirebbe la replicazione del virus, per cui paradossalmente potrebbe essere consigliabile utilizzare, insieme agli antivirali, farmaci immunosoppressori.
Nella fase cronica della malattia, quindi nella quasi totalità dei pazienti, pare invece opportuno l’impiego di un sostegno immunitario agli antivirali: i risultati della sperimentazione che abbiamo in corso per l’interleuchina 2 annunciano risultati promettenti per questa terapia immunitaria.

Per quanto riguarda la spesa, si può ipotizzare che l’interleuchina 2 costerà probabilmente quanto un farmaco antivirale. Già in commercio come antiblastico, la terapia con interleuchina 2 nella cura dei tumori ha un costo di circa 12 milioni l’anno: per il suo impiego nell’ HIV il prezzo dovrebbe essere sensibilmente inferiore per non gravare eccessivamente sui costi globali della terapia. Oggi i farmaci disponibili per la terapia dell’HIV costano mediamente circa 800 mila lire al mese, cifra che va moltiplicata per tre (nella terapia di combinazione) e risulta quindi in una spesa globale di circa 2 milioni 500mila lire al mese per paziente. La somma viene scontata dalla ditte produttrici del 50% agli ospedali, ma il costo resta elevato: 1 milione 200mila lire al mese, cioè 15 milioni circa l’anno. Di fronte a questi costi è impensabile aggiungere vari altri milioni per l’interleuchina 2: è quindi auspicabile che il costo possa essere ridotto quanto più possibile.

Il problema dei costi della terapia rappresenta il nodo cruciale per i Paesi in via di sviluppo. Personalmente ritengo che i paesi occidentali, più che proporre donazioni ai Paesi più poveri, dovrebbero non chiedere ulteriori sconti alle aziende farmaceutiche. Ad esempio, dopo la sentenza di Pretoria qualcuno ha detto: se si abbassano i prezzi per l’Africa chiediamo vengano ridotti anche per noi. Non credo sia una richiesta giusta: da parte nostra sarebbe molto più generoso consentire che le ditte realizzino profitti dove ciò è possibile, cioè in Nord America e in Europa, e sollecitarle a fornire a prezzo di costo – cioè rinunciando ai profitti – nei paesi in via di sviluppo. Questo accade già per i vaccini: noi paghiamo, ad esempio, i vaccini per l’infanzia ad un prezzo probabilmente superiore al loro costo effettivo. Le ditte produttrici, che potrebbero forse applicare consistenti riduzioni di prezzo, in compenso vendono a prezzo di costo i vaccini all’Organizzazione Mondiale della Sanità, che in tal modo può attuare campagne vaccinali nei Paesi in via di sviluppo.
La logica di tagliare i profitti nei paesi industrializzati e chiedere donazioni rischia invece fermare la ricerca.

L’altro punto per quanto riguarda l’accesso alle terapie – di cui si è parlato al Congresso di Buenos Aires dell’IAS – è rappresentato dalla necessità di lavorare per la messa a punto di regimi sicuramente efficaci ma che prevedano l’utilizzo del minimo indispensabile dal punto di vista delle risorse. L’esperienza di tropicalista mi ha insegnato che mentre nei paesi industrializzati, in ogni campo delle malattie infettive, è doveroso sperimentare le combinazioni e le strategie anche più estrose per ottenere la massima efficacia, oggi per la terapia dell’Aids, vera piaga dei paesi poveri, è invece indispensabile lavorare per identificare un minimo comune denominatore che rappresenti certamente una terapia efficace, ma anche fattibile in termini di costi.
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