LE CLASSI DI FARMACI ANTIRETROVIRALI DISPONIBILI

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs)


Gli NRTIs sono stati i primi farmaci antiretrovirali ad essere sviluppati ed introdotti in commercio per la terapia dell’infezione da HIV. Questa classe di farmaci ha bisogno, una volta penetrata nelle cellule infettate dall’HIV, di essere fosforilata da parte di enzimi cellulari per diventare attivi. Il processo di fosforilazione consiste nell’aggiunta progressive di tre molecole di fosforo all’NRTI che può a questo punto competere con i nucleotidi naturali presenti all’interno delle cellule che costituiscono i “mattoni” utilizzati dalla trascrittasi inversa dell’HIV per sintetizzare nuove molecole di DNA virale. La trascrittasi inversa utilizza preferisce utilizzare gli NRTIs piuttosto che i nucleotidi naturali e li inserisce pertanto nella catena in allungamento del DNA virale. Gli NRTIs sono privi però della parte che consentirebbe l’aggancio di nuovi nucleotidi e ciò si traduce nell’inibizione dell’allungamento della nuova catena di DNA. In tal modo il processo di replicazione dell’HIV viene bloccato. Questa classe di farmaci è stata inizialmente utilizzata in monoterapia ma in seguito all’avvento delle terapie di associazione oggi si utilizzano combinazioni di 2 NRTIs + 1 inibitore della proteasi o + 1 inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa od ancora combinazioni di 3 NRTIs .


Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)


Gli NNRTIs sono strutturalmente diversi dagli NRTIs ed agiscono legandosi direttamente alla trascrittasi inversa dell’HIV, in una particolare sede di questo enzima, interferendo con le capacità trascrizionali e quindi con l’attività primaria dell’enzima stesso.
Sono farmaci in genere molto potenti nei confronti dell’HIV-1 (ma inattivi nei confronti del tipo 2) ma sono sufficienti delle singole mutazioni del virus per conferire un elevato grado di resistenza nei confronti non solo del singolo farmaco ma spesso dell’intera classe (cosiddetta resistenza crociata). Il loro uso in monoterapia è stato quindi molto limitato (in pratica confinato al campo sperimentale, quando ancora non si conosceva la possibilità dell’emergenza di tali resistenze) e vengono utilizzati in terapie di associazione in genere con 2 NRTIs.


Inibitori della proteasi (PIs)


La proteasi dell’HIV è un enzima che svolge un’attività fondamentale nel ciclo replicativo del virus, in quanto “ritaglia” dei precursori delle proteine che andranno a costituire i componenti del core virale e gli enzimi delle particelle virali mature.
A differenza degli inibitori della trascrittasi inversa, l’effetto dei PIs si esplica sulle cellule infettate dall’HIV bloccando direttamente l’effettiva produzione di particelle virali infettanti.
Sebbene anch’essi siano stati studiati nelle fasi iniziali della sperimentazione clinica in monoterapia, si è ben presto visto che ciò conduceva all’emergenza di pericolosissime resistenze anche crociate e pertanto si è proseguito nello studio di questi composti solo in terapia di combinazione.
Oggi vengono prevalentemente utilizzati in associazione con 2 NRTIs. Visto che i vari PIs interferiscono l’un con l’altro a livello metabolico nell’organismo dei pazienti (un PI può, a seconda dei casi, aumentare o diminuire le concentrazioni raggiungibili nel sangue di un altro PI) si stanno anche studiando regimi associativi che prevedano 2 NRTIs + 2 PIs; in questo caso uno dei due PI viene somministrato a dosi molto basse, non in grado di esplicare un’azione antivirale, ma tali da aumentare significativamente le concentrazioni nel sangue, e quindi l’attività, dell’altro PI.
In pazienti con ripetuti fallimenti terapeutici e con poche opzioni terapeutiche vengono anche utilizzati due PIs a dosi “normali” da soli o, ancora meglio, in associazione con farmaci di altre classi.