“VERITÀ, NON CHIACCHIERE”: RUOLO DI HER2/NEU NELLA SCELTA DELLA TERAPIA ADIUVANTE PER IL TUMORE GASTRICO
La proteina HER2, un recettore tirosin-chinasico transmembrana della famiglia HER, è coinvolta nella patogenesi di vari tumori umani e negli ultimi 30 anni la sua iper-espressione e/o amplificazione è stata associata a prognosi sfavorevole nel tumore mammario. Questo ha portato all’utilizzo di agenti target anti-HER2 nei pazienti HER2-positivi. L’interesse sul suo ruolo nel tumore gastrico si è sviluppato solo recentemente, all’inizio degli anni ’90 è stato pubblicato uno studio, ma nei successivi 20 anni si è osservata un’ampia variazione del tasso di positività a HER2 a causa di differenze nelle coorti di pazienti, di metodi non standardizzati e uso di criteri di valutazione diversi. Ultimamente, la maggior parte dei ricercatori ha utilizzato i criteri sviluppati per lo studio ToGA, arginando la variazione al 9.4 – 15.7%. Nell’editoriale pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (leggi estratto), il prof. Daniele Santini e colleghi dell’Università Campus Bio-Medico di Roma, The Royal Marsden NHS Foundation Trust di Londra e INSERM University of Lyon-1, sottolineano che tuttora il ruolo di HER2 nel tumore gastrico è in discussione e sebbene molti autori abbiano osservato una correlazione significativa tra stato HER2-positivo e ‘outcome’ sfavorevoli, altri non sono riusciti a dimostrare l’associazione tra espressione di HER2 e prognosi. Ulteriori studi clinici sono dunque necessari per confermare o meno il ruolo prognostico di HER2 nel tumore gastrico, anche perché trastuzumab è l’unico trattamento che ha mostrato un miglioramento, modesto ma significativo, della sopravvivenza quando combinato alla chemioterapia di prima linea nei pazienti metastatici. Lo studio di Gordon e colleghi (presentato in questo stesso numero di AiomNews) ha investigato il ruolo dello stato HER2 in un ambito inesplorato: quello della radio-chemioterapia adiuvante del tumore gastrico nella popolazione dello studio INT-0116/SWOG9008, in cui la positività a HER2 ha permesso l’identificazione di un sottogruppo di pazienti che non ricevevano beneficio dal trattamento. I dati sono in accordo con precedenti risultati preclinici che avevano suggerito un ruolo dell’attivazione della via PI3K/AKT mediata da HER2 nel ridurre la citotossicità di 5-FU e della radioterapia in linee cellulari di tumore gastrico con iper-espressione di HER2, trattate con trastuzumab. Quindi, con questo studio, è stato fatto un primo passo verso la comprensione dell’utilità della determinazione clinica di HER2 nel tumore gastrico, visto il suo ruolo predittivo in ambito adiuvante, e del suo utilizzo come uno dei possibili parametri per guidare la scelta terapeutica. Alcuni fattori, però, devono essere considerati per meglio comprendere il valore globale di questa analisi: 1) l’analisi molecolare è stata fatta retrospettivamente, non pianificata con lo studio (su < 50% dei pazienti), e ciò costituisce un bias di selezione; 2) il bilancio delle caratteristiche cliniche e patologiche nei due bracci non è stato valutato nei pazienti HER2/neu-positivi; 3) il numero di casi con amplificazione HER2 è inferiore a quanto osservato in precedenza e questo è di rilevanza soprattutto nei tumori della giunzione gastro-esofagea (con più elevato tasso di amplificazione HER2); 4) il livello di concordanza tra FISH e IHC è basso rispetto agli studi post-ToGA, probabilmente per i criteri utilizzati (BCSS da Gordon et al. invece di GCSS, specifico per il tumore gastrico, sviluppato da Hoffman et al. e utilizzato nello studio ToGA). Anche se simili, i due sistemi si differenziano per un punto chiave, in quanto nel GCSS è accettata una colorazione incompleta della membrana basolaterale (positività), mentre nel BCSS questa è considerata negativa. Inoltre, la colorazione IHC è stata eseguita sia nei campioni postoperatori che in quelli provenienti da biopsia diagnostica, rendendo impossibile la normalizzazione con l’epitelio peritumorale non-neoplastico, che avrebbe fatto aumentare la concordanza con FISH. Gli autori dell’editoriale, dunque, confermano l’importanza e l’innovazione offerta dallo studio di Gordon et al., ma auspicano la programmazione di studi clinici prospettici per la validazione esterna del ruolo dell’amplificazione HER2/neu quale fattore predittivo di resistenza in ambito adiuvante, prima che questo approccio diventi ‘stato dell’arte’. Gli autori auspicano che il test di HER2/neu, prima della terapia adiuvante, possa diventare di uso comune nei prossimi dieci anni quando saranno disponibili nuove terapie target per il tumore gastrico, come lo sono ora molte, come lapatinib, pertuzumab e TDM1, per il tumore mammario. Nel frattempo sperano che l’accuratezza della determinazione di HER2/neu per il tumore gastrico sia migliorata riducendo così il rischio di trattare pazienti falsi-positivi e di non trattare quelli falsi-negativi.
