VALUTAZIONE METODOLOGICA DELLA LETTERATURA SUL CARCINOMA EPATICO

Il professor Gennaro Daniele dell’Istituto Nazionale Tumori di Napoli, in collaborazione con colleghi italiani, portoghesi e svizzeri, discute degli aspetti metodologici che potenzialmente ostacolano lo sviluppo razionale di nuovi trattamenti per il carcinoma epatico. Malgrado il carcinoma epatico rappresenti un problema sanitario molto importante, è il sesto più frequente e la terza causa di morte per tumore al mondo dopo quello al polmone e allo stomaco, pochi trattamenti sono attualmente disponibili per la malattia e solamente sorafenib è stato approvato per il trattamento della fase avanzata sulla base dei risultati di due studi di fase III condotti su popolazioni occidentali e asiatiche. Pochi interventi sono stati esaurientemente valutati in pazienti con carcinoma epatico, rispetto a diverse centinaia in altri tipi di tumori ugualmente letali: a giugno 2012, solo 16 studi per il trattamento del carcinoma epatico in stadio avanzato erano in corso di svolgimento e circa la metà di questi stavano valutando sorafenib in popolazioni selezionate o in combinazione con un trattamento locale. Gli studi clinici sul carcinoma epatico sono stati spesso messi in dubbio per il disegno non ottimale e per gli aspetti metodologici con la conseguenza di offrire linee guida costruite su studi di bassa evidenza. Nella revisione pubblicata sulla rivista Annals of Oncology (leggi abstract) sono ripresi per punti tutti gli aspetti della valutazione degli studi sul carcinoma epatico, dalle terapie alla selezione dei pazienti, alla valutazione della risposta al trattamento. Gli autori descrivono prima l’iter di sperimentazione clinica per l’approvazione regolatoria di un nuovo farmaco, che include studi di fase I per individuare dose e schedula più validi, studi di fase II per la valutazione di attività, tollerabilità e sicurezza nei pazienti. In particolare, gli studi multifasici di fase II servono a indirizzare lo sviluppo di studi di fase III in specifici tipi di tumore e quelli randomizzati di fase II per decidere se proseguire o no con studi di fase III. Questi ultimi rappresentano il modo più definitivo per testare l’efficacia di un farmaco in un particolare tipo di tumore. La selezione dei pazienti può garantire la trasferibilità dei risultati; ad esempio, la presenza di mutazioni (EGFR, BRAF o BRCA1/2) può favorire la scelta di un particolare agente e quindi l’esito favorevole del trattamento. Naturalmente è opportuno avere campioni di tessuto tumorale, con metodi non invasivi per evitare di mettere in pericolo il paziente dalla possibilità di diffusione del tumore attraverso la biopsia (‘seeding’), per evidenziare marcatori biologici predittivi, validati. Importanti sono anche le valutazioni prognostiche per selezionare i pazienti. Nella revisione, viene esaminato il sistema BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), che permette una stratificazione ‘a priori’ dei pazienti con carcinoma epatico in quattro categorie, che si basa su estensione della malattia, funzione epatica, performance status, pressione portale e co-morbidità, ed è il sistema di stadiazione più diffuso nella clinica pratica e negli studi clinici. Il Cancer of the Liver Italian Programme (CLIP), diffuso a livello mondiale, è stato sviluppato retrospettivamente su una popolazione di pazienti con carcinoma epatico e validato prospetticamente in una popolazione esterna. Spesso i pazienti con carcinoma epatico presentano cirrosi e la loro prognosi dipende dal grado di disfunzione dell’organo più che dal tumore. I nuovi agenti terapeutici sono stati valutati principalmente nei pazienti in classe Child-Pugh A. Sorafenib è stato approvato dalla FDA (Food and Drug Administration) e dall’EMA (European Medicines Agency) per il trattamento dei pazienti con carcinoma epatico, indipendentemente dalla classe Child-Pugh, dopo la pubblicazione di due studi di fase III. I pazienti in classe Child-Pugh B sono a maggior rischio di sviluppare eventi avversi legati al farmaco e quelli in classe C, candidati al trapianto, non sono normalmente inclusi in studi clinici per la prognosi sfavorevole. Altra variabile che può influire sull’efficacia del trattamento è l’etnia: la popolazione asiatica è più esposta per la maggiore diffusione dell’infezione da virus dell’epatite B (HBV). Forte argomento di discussione nella revisione è la scelta dell’endpoint primario: la sopravvivenza globale (OS) è universalmente accettata come misura del beneficio ed endpoint preferito negli studi clinici, quando possibile (limitazioni: terapie di seconda linea, elevato numero di pazienti e follow-up prolungato). In alternativa sono stati suggeriti la qualità di vita (QoL), difficilmente misurabile, e il tempo alla progressione sintomatica. Negli ultimi anni, il tempo alla progressione (TTP) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sono state utilizzate nella malattia avanzata e la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e il tempo alla recidiva (TTR) in ambito adiuvante. Storicamente, la risposta tumorale al trattamento è stata misurata con i criteri WHO (World Health Organization) e RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), che definiscono metodi standard per la conversione degli esiti radiologici in valori misurabili, ma che sono stati sviluppati nell’era dei farmaci citotossici, tempi in cui l’attività antitumorale era definita da una riduzione del tumore per morte cellulare. Questa misura è fuorviante per gli agenti con diverso meccanismo d’azione (inibizione della angiogenesi) oppure per altri interventi terapeutici come la chemioembolizzazione endoarteriosa (TACE). Sulla base delle osservazioni dello studio SHARP di fase III, l’AASLD ha proposto una modifica dei criteri RECIST che prendesse in considerazione l’enhancement’ arterioso (mRECIST). Anche l’EASL (European Association for the Study of Liver Disease) ha definito nuovi criteri (EASL) per la valutazione della risposta. Uno studio di terapia palliativa in pazienti con carcinoma epatico trattati con TACE ha confermato una buona correlazione della risposta in termini di OS e risposta globale con i criteri mRECIST ed EASL e invece una bassa correlazione con i criteri RECIST 1.1. Negli ultimi anni, infine, è emersa l’importanza di un’adeguata valutazione radiologica sia nella diagnosi che nella valutazione del trattamento per il carcinoma epatico. Al momento, la diagnostica per questo tumore è costituita dall’ecografia, migliorata dall’introduzione del mezzo di contrasto (CEUS), dalla tomografia computerizzata (CT) e dalla risonanza magnetica (MRI), che sono considerati i metodi più affidabili anche per il monitoraggio durante il follow-up, assieme all’ecografia. In conclusione, studi clinici randomizzati, con adeguata tecnica di randomizzazione e stratificazione prima della randomizzazione, sono necessari per valutare il problema clinico: gli studi osservazionali servono a raccogliere informazioni su ampia scala, ma in assenza di evidenza derivante da studi randomizzati dovrebbero essere evitati e le loro risorse utilizzate per costruire evidenza più forte. Tutte le fasi della sperimentazione nel carcinoma epatico dovrebbero procedere contemporaneamente, ma l’urgenza di ottenere risultati favorevoli in un numero limitato di pazienti non è utile se si lascia la comunità nel dubbio di trattare l’intera popolazione senza una valida informazione.