UPTAKE DI DASATINIB IN ASSENZA DI 1-(hOCT1): IMPLICAZIONI PER IL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA IMATINIB-RESISTENTE

Dasatinib raggiunge livelli intracellulari superiori a quelli di imatinib e permette di ottenere la soppressione di BCR-ABL anche nelle cellule che hanno ridotti livelli di hOCT1 o nelle quali tale trasportatore è inibito. Un gruppo di ematologi e farmacologi dell’Università di Liverpool aveva già dimostrato che l’uptake di imatinib nelle cellule di leucemia mieloide cronica (LMC) dipendeva dal trasportatore cationico organico umano 1 (hOCT1, SLC22A1) e che una bassa espressione di hOCT1 era un importante fattore limitante l’efficacia del trattamento con imatinib. Per verificare la possibilità che dasatinib utilizzi un trasportatore diverso da imatinib, gli autori hanno determinato l’uptake di ¹⁴C-dasatinib e osservato che la sua concentrazione era più elevata nelle cellule KCL22-transfettate con plasmide pcDNA3-hOCT1 (cellule che esprimono elevato hOCT1) rispetto alle cellule di controllo (p = 0.02). Nello studio pubblicato in Blood (leggi abstract originale), gli inibitori di hOCT1 non hanno però ridotto l’uptake di dasatinib sia nei controlli che nelle cellule primarie al contrario di quanto succede per l’uptake di imatinib. Dasatinib diminuisce i livelli di fosforilazione di CrkL del 49.9% nei controlli e del 40.3% nelle cellule che esprimono elevati livelli di hOCT1. Il flusso di dasatinib verso l’esterno è stato studiato in un monolayer di cellule MDCKII transfettate con ABCB1 confluenti: entrambi gli agenti, dasatinib e imatinib, vengono trasportati dallo strato basale a quello apicale per mezzo di ABCB1, meccanismo questo confermato dall’uso dell’inibitore PSC833 (p = 0.001 e p < 0.001, rispettivamente).


SIENEWS – numero 22 – 20 novembre 2008