Patients with human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive metastatic breast cancer who have disease progression after therapy with multiple HER2-targeted agents have limited treatment options. Tucatinib is an investigational, oral, highly selective inhibitor of the HER2 tyrosine kinase. We randomly assigned patients with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab, pertuzumab, and trastuzumab emtansine … (leggi tutto)
Nello studio di fase II HER2CLIMB, 612 pazienti con tumore mammario HER2 positivo avanzato, pretrattati con pertuzumab e trastuzumab e TDM1, sono stati randomizzati 2:1 a ricevere una combinazione di trastuzumab e capecitabina in associazione a tucatinib o placebo. Tucatinib è un TKI orale altamente selettivo per HER2, che in studi più precoci aveva già mostrato segnali preliminari di efficacia in pazienti con neoplasia mammaria HER2-positiva ed in particolare nella popolazione di pazienti con metastasi encefaliche.Lo studio HER2CLIMB ha dimostrato un miglioramento in termini di sopravvivenza con l’aggiunta di tucatinib, con un beneficio di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno (33% nel braccio con tucatinib vs 12,3 % nel braccio con placebo) e di sopravvivenza globale (OS), con una riduzione del 34% del rischio di morte a due anni, a fronte di un incremento modesto della tossicità gastroenterica ed epatica. Il dato più rilevante si è osservato nelle pazienti con metastasi encefaliche, che rappresentavano circa la metà delle pazienti incluse nello studio (n = 291). In questo sottogruppo di pazienti, la PFS ad un anno è stata del 24,9% con la combinazione comprendente il tucatinib vs 0% nelle pazienti che hanno ricevuto placebo, trastuzumab e capecitabina. Il rischio di morte o progressione nel gruppo di pazienti con secondarismi encefalici è stato ridotto del 52% con l’aggiunta di tucatinib.
Questo dato assume grande importanza considerando che circa il 15-30% delle pazienti con tumore mammario HER2 positivo avanzato sviluppa secondarismi cerebrali con un notevole impatto sfavorevole sulla prognosi. Inoltre, spesso, il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) si riscontra nel setting di una malattia extracranica stabile o in risposta ai trattamenti sistemici, a testimonianza di una solo parziale penetranza delle terapie ad oggi disponibili nel SNC. In un’era di maggiore controllo della malattia sistemica grazie all’introduzione di nuove terapie target anti-HER2, il controllo della malattia cerebrale è una componente essenziale per migliorare la sopravvivenza globale e la qualità di vita delle pazienti.
In una analisi esploratoria retrospettiva del trial EMILIA, sono stati messi a confronto TDM1 e lapatinib/capecitabina in 95 pazienti con metastasi cerebrali da tumore mammario HER2 positivo, precedentemente trattate, asintomatiche. È stato osservato un beneficio in termini di OS nelle pazienti trattate con TDM1 rispetto al braccio di trattamento con lapatinib e capecitabina (26,8 vs 12,9 mesi; HR 0,38; p = 0,008), ma senza differenza in termini PFS tra i due gruppi di trattamento (5,9 vs 5,7 mesi; p = 1,000).
Lo standard ad oggi rimane quindi l’associazione della radioterapia (stereotassica o panencefalica) sulle lesioni encefaliche alla migliore terapia sistemica, ma la combinazione di capecitabina, trastuzumab e tucatinib potrebbe rappresentare un’importante opzione terapeutica per questo subset di pazienti e potenzialmente potrà in futuro cambiare la pratica clinica in tale setting.