The large-scale genetic profiling of tumours can identify potentially actionable molecular variants for which approved anticancer drugs are available. However, when patients with such variants are treated with drugs outside of their approved label, successes and failures of targeted therapy are not systematically collected or shared. We therefore initiated the Drug Rediscovery protocol, an adaptive, precision-oncology trial that aims to identify signals of activity in cohorts of patients … (leggi tutto)
Preceduta da una delle presentazioni più interessanti all’ESMO meeting di Barcellona, la pubblicazione su Nature descrive l’interessante disegno e i primi risultati di un importante progetto, il “Drug Rediscovery protocol” attualmente attivo in Olanda.Scopo del progetto è quello di studiare l’attività di farmaci a bersaglio molecolare (o immunoterapici) in pazienti nei quali la caratterizzazione molecolare del tumore identifichi delle alterazioni molecolari per le quali esistano farmaci potenzialmente attivi, che però sono approvati solo per altre indicazioni. Il progetto si basa sulla considerazione che, in assenza di uno studio metodologicamente corretto, la descrizione dell’attività di tali farmaci rimarrebbe spesso affidata a segnalazioni di casi singoli in seguito a impiego off-label.
Nell’ambito del progetto Drug Rediscovery, invece, ciascuna indicazione viene sperimentata in accordo a un preciso disegno statistico: i trattamenti che non dimostrano alcun segnale di attività nei primi pazienti trattati vengono considerati non promettenti, e non ulteriormente studiati, mentre i farmaci che dimostrano attività vengono ulteriormente testati.
L’analisi riportata nel lavoro di Nature descrive i risultati ottenuti nei primi 215 pazienti (136 pazienti trattati con terapie a bersaglio molecolare e 79 pazienti trattati con immunoterapia): nel complesso, il 34% dei pazienti ha ottenuto un beneficio clinico in termini di risposta obiettiva o stabilità di malattia per almeno 16 settimane.
L’interesse del lavoro non sta tanto in questa percentuale di “successi” (comunque alta), ma nel metodo di studio, che punta a documentare l’attività dei farmaci in maniera metodologicamente corretta. Gli autori esemplificano l’approccio con 2 esempi: i buoni risultati ottenuti con nivolumab in una coorte di pazienti selezionati per presenza di instabilità dei microsatelliti, e il limitato beneficio ottenuto con l’immunoterapia in una coorte di pazienti con tumore del colon-retto caratterizzato da un carico mutazionale relativamente basso. In altre parole, la presenza di un potenziale target molecolare è solo il razionale per testarli nell’ambito di uno studio, e non è garanzia di attività di un farmaco: impiegare i farmaci nella pratica clinica senza che tale uso sia preceduto dalla dimostrazione di beneficio sarebbe un errore.