TERAPIA DI MANTENIMENTO CON CAPECITABINA E BEVACIZUMAB VS SOLO BEVACIZUMAB NEL TUMORE MAMMARIO METASTATICO HER2-NEGATIVO DOPO PRIMA LINEA INIZIALE CON BEVACIZUMAB E DOCETAXEL: STUDIO IMELDA DI FASE III, RANDOMIZZATO, IN APERTO

Malgrado l’interruzione prematura dell’arruolamento e la mancata informazione sul trattamento dopo la progressione, sia la sopravvivenza libera da progressione che quella globale sono risultate significativamente migliorate con bevacizumab e capecitabina, rispetto a solo bevacizumab, quando utilizzati in terapia di mantenimento del tumore mammario metastatico HER2-negativo. In queste pazienti, un prolungamento della chemioterapia di prima linea è stato associato a una sopravvivenza globale più lunga e a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione. Nello studio di fase III, randomizzato, in aperto, IMELDA, condotto in 54 ospedali in Brasile, Cina, Egitto, Francia, Hong Kong, India, Italia (Università di Trieste), Polonia, Spagna e Turchia, i ricercatori hanno esaminato l’aggiunta di capecitabina a bevacizumab in terapia di mantenimento in pazienti con tumore mammario metastatico HER2-negativo, misurabile, dopo trattamento in prima linea con tre – sei cicli di bevacizumab (15 mg/kg) e docetaxel (75 – 100 mg/m²), ogni 3 settimane. Le pazienti libere da progressione sono state randomizzate (1:1) a blocchi di 4, con sistema interattivo a risposta vocale, a bevacizumab e capecitabina o a solo bevacizumab (bevacizumab 15 mg/kg al giorno 1; capecitabina 1000 mg/m² due volte al giorno ai giorni 1 – 14, ogni 3 settimane) fino a progressione, e stratificate per stato dei recettori per gli estrogeni (positivo vs negativo), metastasi viscerali (presenti vs assenti), stato della risposta (stabilizzazione della malattia vs risposta vs non-misurabile) e concentrazione di lattico deidrogenasi (≤ 1.5 vs > 1.5 volte il limite più alto di normalità). Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), le pazienti e gli investigatori conoscevano l’allocazione del trattamento. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (dalla randomizzazione) nella popolazione ‘intention-to-treat’. I risultati indicano che tra il 16 luglio 2009 e il 7 marzo 2011 (giorno in cui è terminato prematuramente l’arruolamento), 284 pazienti hanno ricevuto terapia iniziale con bevacizumab e docetaxel e, di queste, 185 (65%) sono state randomizzate al trattamento: 91 a bevacizumab e capecitabina e 94 a solo bevacizumab. La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più lunga nel gruppo con bevacizumab e capecitabina, rispetto a quello con solo bevacizumab (mediana 11.9 mesi, IC 95%: 9.8 – 15.4, vs 4.3 mesi, IC 95%: 3.9 – 6.8; hazard ratio [HR] stratificato 0.38, IC 95%: 0.27 – 0.55; log-rank a due code p < 0.0001) e così anche la sopravvivenza globale (mediana 39.0 mesi, IC 95%: 32.3 – non raggiunta, vs 23.7 mesi, IC 95%: 18.5 – 31.7; HR stratificato 0.43, IC 95%: 0.26 – 0.69; log-rank a due code p = 0.0003). I risultati relativi al tempo alla progressione erano consistenti con quelli di sopravvivenza libera da progressione. In totale, 78 pazienti (86%) nel gruppo con bevacizumab e capecitabina e 72 (77%) in quello con solo bevacizumab hanno mostrato una risposta obiettiva e il beneficio clinico è stato registrato in 92 pazienti (98%) nel gruppo a solo bevacizumab e in 90 pazienti (99%) trattate con bevacizumab e capecitabina. La variazione media dal valore basale del punteggio di salute globale non differiva significativamente tra i gruppi. Eventi avversi di grado 3 o superiore, durante la fase di mantenimento, erano più comuni con bevacizumab e capecitabina rispetto a solo bevacizumab (45 di 91 pazienti [49%] vs 25 di 92 [27%]). Gli eventi avversi più frequenti di grado 3 o superiore erano sindrome mano-piede (28 pazienti [31%] nel gruppo randomizzato a bevacizumab e capecitabina vs nessuno nel gruppo con solo bevacizumab), ipertensione (rispettivamente, 8 pazienti [9%] vs 3 [3%]) e proteinuria (rispettivamente, 3 [3%] vs 4 [4%]). Eventi avversi gravi sono stati riportati in 10 pazienti (11%) nel gruppo con bevacizumab e capecitabina e in 7 (8%) tra le pazienti trattate con solo bevacizumab. In conclusione, malgrado l’nterruzione anticipata dell’arruolamento e l’assenza di informazione sul trattamento successivo alla progressione, sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale erano significativamente migliorate con l’associazione di bevacizumab con capecitabina, rispetto a solo bevacizumab, come terapia di mantenimento del tumore mammario metastatico HER2-negativo. Questi risultati possono offrire informazioni utili per futuri studi di mantenimento e per le attuali strategie di trattamento di prima linea in queste pazienti.