TERAPIA ANTI-ANGIOPOIETINA CON TREBANANIB NEL TUMORE OVARICO RECIDIVATO: STUDIO TRINOVA-1, MULTICENTRICO, DI FASE 3, RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO, CONTROLLATO VS PLACEBO

L’inibizione delle angiopoietine 1 e 2 con trebananib offrirebbe un prolungamento, clinicamente significativo, della sopravvivenza libera da progressione nelle donne con tumore ovarico epiteliale recidivato. L’angiogenesi è un ottimo target nel trattamento del tumore ovarico epiteliale. Trebananib inibisce il legame delle angiopoietine 1 e 2 al recettore Tie2 e quindi blocca l’angiogenesi. Ricercatori statunitensi, in collaborazione con colleghi europei (in Italia, il gruppo della Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori di Milano) e da altre parti del mondo, hanno esaminato se l’aggiunta di trebananib a paclitaxel settimanale, utilizzato come singolo agente, potesse migliorare la sopravvivenza libera da progressione in pazienti con tumore ovarico epiteliale recidivato. Per questo studio randomizzato, in doppio cieco, di fase 3, condotto tra il 10 novembre 2010 e il 19 novembre 2012, gli autori hanno arruolato donne con tumore epiteliale ovarico recidivato in 32 paesi. I criteri di eleggibilità delle pazienti includevano il trattamento con un massimo di 3 regimi precedenti e un intervallo libero da platinoidi inferiore a 12 mesi. Le pazienti sono state arruolate con sistema computerizzato interattivo a risposta vocale e randomizzate utilizzando un metodo a blocchi scambiati (blocchi di 4) in rapporto 1:1 a paclitaxel settimanale (80 mg/m2 per via endovenosa) e placebo o trebananib (15 mg/kg) settimanali, per via endovenosa. Nello studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), le pazienti sono state stratificate sulla base dell’intervallo libero da platinoidi (≥ 0 e ≤ 6 mesi vs > 6 e ≤ 12 mesi), presenza o assenza di malattia misurabile e regione di provenienza (Nord America, Europa occidentale e Australia o resto del mondo). Lo sponsor, gli investigatori, il personale di ogni centro e le pazienti non erano a conoscenza del trattamento assegnato. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione valutata nella popolazione ‘intention-to-treat’. In totale, sono state arruolate 919 pazienti, 461 randomizzate al gruppo con trebananib e 458 a placebo. La sopravvivenza mediana libera da progressione era significativamente più lunga nel gruppo con trebananib che in quello con placebo (rispettivamente 7.2 mesi, IC 95%: 5.8 – 7.4, vs 5.4 mesi, IC 95%: 4.3 – 5.5; hazard ratio 0.66, IC 95%: 0.57 – 0.77; p < 0.0001). L’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o superiore era simile nei due gruppi di trattamento (244 di 452 pazienti [54%] nel gruppo con placebo vs 258 di 461 pazienti [56%] nel gruppo con trebananib). Il farmaco è stato associato a un numero maggiore di interruzioni del trattamento, correlate a eventi avversi, di quanto osservato con il placebo (rispettivamente, 77 pazienti [17%] vs 27 [6%]) e a incidenze più alte di edema (294 pazienti [64%] con edema di ogni grado, nel gruppo con trebananib, vs 127 [28%] nel gruppo con placebo). Eventi avversi di grado 3 o superiore includevano ascite (34 pazienti [8%] nel gruppo con placebo vs 52 [11%] nel gruppo con trebananib), neutropenia (40 pazienti [9%] vs 26 [6%]) e dolore addominale (21 pazienti [5%] vs 22 [5%]). Eventi avversi gravi sono stati registrati in 125 pazienti (28%) nel gruppo con placebo e in 159 pazienti (34%) in quello con trebananib. È stata inoltre osservata una differenza del 2% o inferiore negli eventi avversi classe-specifici associati a terapia anti-VEGF (ipertensione, proteinuria, complicanze nella rimarginazione delle ferite, eventi trombotici, perforazioni gastrointestinali), ad eccezione del sanguinamento, che era più comune nel gruppo con placebo che in quello con trebananib (75 pazienti [17%] vs 46 [10%]). In conclusione, l’inibizione delle angiopoietine 1 e 2 con trebananib offre un prolungamento, clinicamente significativo, della sopravvivenza libera da progressione nelle pazienti con tumore ovarico epiteliale recidivato. Questa opzione di trattamento anti-angiogenesi, non-VEGF, per le donne con tumore ovarico epiteliale recidivato dovrebbe secondo gli autori essere investigata in altri ambiti e in combinazione con altri agenti. Sebbene l’edema sia aumentato, gli eventi avversi tipicamente associati ad anti-VEGF non erano prevalenti.