La somministrazione dei due farmaci, a dose piena, mostra promettente attività clinica che però richiede un monitoraggio accurato della tossicità
Uno studio pubblicato nella rivista Molecular Cancer Therapy (leggi abstract originale) ha valutato la sicurezza della combinazione sorafenib ed erlotinib, somministrati a dose piena (come in monoterapia), e l’eventuale correlazione dei marcatori farmacocinetici e farmacodinamici con l’esito clinico. Un nuovo marcatore farmacodinamico, legato alla misurazione in tempo reale della capacità del segnale di trasduzione RAF, è stato descritto in questo studio. Sorafenib è stato somministrato da solo per una settimana (‘run-in’), prima dell’associazione dei due farmaci in trattamento continuo. La capacità del segnale di trasduzione RAF è stata valutata sui monociti di sangue periferico prima di iniziare il trattamento con erlotinib. Anche l’espressione di EGRF (epidermal growth factor receptor) e le mutazioni K-RAS sono state misurate in campioni tumorali. Le alterazioni di pERK e CD31 sono state misurate in biopsie fresche del tumore, ottenute prima di iniziare il trattamento, prima della somministrazione di erlotinib e durante l’assunzione di entrambe i farmaci. Sono anche stati eseguiti esami PET-CT e valutazioni farmacocinetiche. Gli 11 pazienti hanno ricevuto un totale di 57 cicli di trattamento (mediana 5 cicli, range: 1-10), ma solo 4 di essi hanno mantenuto l’assunzione di dosi intere di entrambe i farmaci durante tutto il decorso dello studio, in quanto un’elevazione degli enzimi epatici poteva costringere a ridurre la dose e/o ritardare il trattamento. Tra i 10 pazienti valutabili per la risposta, 8 hanno mostrato stabilizzazione del tumore con ³ 4 cicli. L’analisi farmacocinetica non ha indicato alcuna interazione di rilievo tra erlotinib e sorafenib. La diminuzione della capacità del segnale di trasduzione RAF, indotta da sorafenib, ha invece mostrato una correlazione significativa con il tempo alla progressione in 7 pazienti. Altri marcatori farmacodinamici non hanno evidenziato alcuna correlazione con l’esito clinico; la combinazione dei due farmaci ha però permesso di svelare una promettente attività clinica nei pazienti con tumore solido sebbene l’elevata tossicità richieda un monitoraggio molto stretto. Secondo i ricercatori canadesi e i colleghi statunitensi, la capacità del segnale di trasduzione RAF dovrebbe essere ulteriormente valutata in studi futuri come marcatore predittivo nel trattamento con sorafenib.Liver Cancer Newsgroup – Numero 4 – Aprile 2010