Il farmaco sensibilizza le cellule tumorali epatiche divenute resistenti all’apoptosi indotta da TRAIL in concentrazioni clinicamente valide con effetto mediato da inibizione di STAT3
Il fattore ricombinante TRAIL (ligando induttore di apoptosi correlato al TNF, fattore di necrosi tumorale) è un promettente agente anti-tumorale, sebbene molte cellule di carcinoma epatico sviluppino resistenza all’apoptosi indotta da TRAIL. Ricercatori taiwanesi e colleghi della Ohio State University hanno suggerito una risoluzione di questo problema con l’utilizzo di sorafenib, che migliorerebbe l’effetto anti-tumorale di agenti correlati a TRAIL nel carcinoma epatico resistente al trattamento. Nello studio pubblicato su Clinical Cancer Research (leggi abstract originale) sono state utilizzate linee cellulari di carcinoma epatico (PLC5, Huh-7, Hep3B e Sk-Hep1), trattate con sorafenib e/o agenti correlati a TRAIL (TRAIL o LBY135) e analizzate in termini di apoptosi e trasmissione del segnale. L’efficacia in vivo è stata valutata in topi nudi sottoposti a impianti di linee cellulari tumorali PLC5. Sorafenib, farmaco approvato per il trattamento del carcinoma epatico, sensibilizza le cellule tumorali epatiche resistenti all’anticorpo agonista di DR5 (LBY135) e all’apoptosi indotta da TRAIL in cellule tumorali epatiche resistenti a TRAIL. I ricercatori hanno osservato che STAT3 gioca un ruolo importante nella sensibilizzazione a TRAIL. I risultati indicano che sorafenib sarebbe in grado di modulare negativamente l’effetto di STAT3 fosforilato (pSTAT3) e conseguentemente ridurre i livelli di espressione di proteine correlate a STAT3, come Mcl-1, survivin e ciclina D1, in modo dose- e tempo-dipendente nelle cellule tumorali epatiche trattate con TRAIL. La drastica riduzione di STAT3, attraverso interferenza di RNA, ha permesso di superare la resistenza a TRAIL nelle cellule tumorali epatiche e l’espressione ectopica di STAT3 in queste cellule ha abolito l’effetto sensibilizzante di sorafenib a TRAIL. Inoltre, l’inibitore SHP-1 ha invertito la ‘downregulation’ di pSTAT3 e l’apoptosi indotta da sorafenib e, d’altra parte, il silenziamento di SHP-1, attraverso interferenza di RNA, ha abolito gli effetti di sorafenib su pSTAT3. Soprattutto, sorafenib ha aumentato l’attività di SHP-1 nelle cellule PLC5 e lo stesso farmaco in associazione a LBY135 ha depresso significativamente la crescita tumorale di impianti di PLC5.Liver Cancer Newsgroup – Numero 12 – Dicembre 2010