martedì, 5 luglio 2022
Medinews
26 Giugno 2012

SOPRAVVIVENZA GLOBALE: ESITO DEL PAZIENTE, OBIETTIVO TERAPEUTICO, ENDPOINT CLINICO O MISURA DI SALUTE PUBBLICA?

Un’analisi del principale endpoint per gli studi clinici, di Everardo D. Saad, Dendrix Research di San Paolo del Brasile, e Marc Buyse, International Drug Development Institute di Louvain-la-Neuve (Belgio), è stata pubblicata sul Journal of Clinical Oncology (leggi testo integrale). In sintesi, gli autori illustrano i diversi punti di vista, del paziente, del medico, dello studio e dei legislatori coinvolti in programmi di salute pubblica, del principale esito di studi clinici, la sopravvivenza globale. Con l’espandersi delle terapie sistemiche e l’introduzione di nuovi agenti chemioterapici, ormonali e terapie target negli ultimi anni è molto migliorato l’esito dei pazienti con tumori maligni, quali il carcinoma mammario metastatico, al colon-retto, alla prostata, a testa-collo, allo stomaco, al rene, polmonare non a piccole cellule e al pancreas. Ma la disponibilità sempre maggiore di farmaci, combinazioni e sequenze di trattamento, ha reso la scelta degli endpoint negli studi clinici sempre più difficile. Sebbene un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) sia e rimanga il goal primario in oncologia, bisogna considerare il punto di vista di tutte le parti coinvolte (paziente, clinico, investigatori di studi clinici e legislatori coinvolti nell’amministrazione della salute pubblica). La letteratura suggerisce che il paziente nella maggior parte dei casi preferisce vivere più a lungo, e anche a discapito della qualità di vita può sopportare grave tossicità. Eccezione sembra siano i pazienti con cancro alla prostata, che in un sondaggio condotto negli Stati Uniti hanno preferito una migliore qualità di vita (45%) all’estensione della vita (29%) e ad altri obiettivi, anche se bisogna considerare la possibilità di avere ottenuto un risultato falsato dall’inclusione di interviste telefoniche a pazienti non più in trattamento attivo. I pazienti, tuttavia, devono essere sempre interpellati circa le loro aspettative di cura, includendo una valutazione individuale dei loro bisogni, obiettivi e preferenze. Nella pratica clinica, i medici ricercano la cura e il sollievo dalla sofferenza. Dato che però la guarigione è un obiettivo non pratico per molti pazienti con tumori solidi in fase avanzata, il prolungamento della sopravvivenza e il miglioramento della qualità di vita sono due parametri di primaria importanza per osservare il beneficio delle terapie in oncologia. Anche in questo caso, le priorità sono variabili: per i pazienti con cancro alla prostata, gli oncologi (urologi) statunitensi prediligono un prolungamento della sopravvivenza, mentre i medici francesi danno priorità alla qualità della vita. Negli studi clinici, l’utilità della OS come endpoint primario è indubbia, in quanto offre indicazioni di efficacia e sicurezza del trattamento ed è da sempre considerata il più importante esito in oncologia medica per oggettività e beneficio, preferito quando possibile anche dalla Food and Drugs Administration. Questo però non vuol dire che dovrebbe essere l’unico endpoint primario: la OS non rappresenta ormai l’indicatore di efficacia del trattamento per vari tipi di tumori, come ad esempio per il cancro mammario, per l’abbondanza di terapie efficaci dopo progressione della malattia. In molti studi con terapie target si può osservare un grande beneficio senza per questo avere un corrispondente vantaggio di OS. Nei trattamenti di prima linea, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) potrebbe essere utilizzata come parametro principale di efficacia in alternativa alla OS. In alternativa, molti studi considerano il tempo alla progressione (TTP), che differisce dalla PFS perché prende in esame solo la progressione come parametro. La PFS, d’altra parte, costituisce un endpoint accattivante perché disponibile prima della OS e meno influenzato da altre cause di morte (diversa dal cancro) e non alterato dai trattamenti successivi alla progressione. In recenti studi clinici è stata osservata un’intercambiabilità dei due parametri (PFS e TTP), anche se esistono limitazioni nella valutazione della progressione, che non è esente da variabilità individuale ed errori, ad esempio l’esame radiologico darebbe un’approssimazione del reale momento di progressione della malattia, che si verifica tra due esami successivi. La ricerca di endpoint surrogati di OS (denominato endpoint vero) continua, visto che la PFS è ancora lontana dall’essere l’endpoint clinico ideale per le difficoltà di generare una definizione standardizzata e una valutazione esente da bias. Questi endpoint surrogati di OS potranno essere validati più facilmente per tumori o linee di trattamento per le quali non esistono efficaci terapie somministrate dopo la progressione. Nella revisione, infine, è stata considerata la OS come misura di salute pubblica. Date le limitate risorse finanziarie e i crescenti costi sanitari, i legislatori devono valutare i meriti relativi di tutte le strategie competitive di trattamento. I risultati degli studi clinici servono quindi a informare sui benefici delle terapie nella vita reale e se altri endpoint, diversi da OS, possano essere indicatori di trattamento utile alla società; a tal punto che anche un piccolo incremento di OS può rappresentare un costo considerevole o può derivare da trattamenti utilizzati successivamente allo studio clinico. Quindi altri endpoint devono essere presi in considerazione dai legislatori, come ad esempio la PFS o gli esiti tumorali soprattutto quando le decisioni riguardano molteplici linee di trattamento efficace. Dal punto di vista del legislatore, la OS rimane però l’unico indicatore di beneficio della terapia quando non esistono cure successive efficaci. Gli autori non hanno incluso nella discussione i pazienti non arruolati in studi clinici, ma sottolineano che quelli che vi partecipano hanno un maggior interesse a prolungare la vita. Questo può non voler dire di considerare la OS come unico endpoint primario, ma poiché il fine ultimo del trattamento dei tumori avanzati è estendere la sopravvivenza del paziente, il miglior modo di ottenere ciò può essere l’uso sequenziale delle terapie per le quali l’efficacia può essere valutata in termini di PFS, sempre mantenendo un profilo di tossicità favorevole e non osservando alcun effetto sulla OS. In alternativa, quando non esiste una terapia efficace, il prolungamento della sopravvivenza rimane il goal degli studi clinici e il principio guida per la scelta del trattamento nella pratica clinica.
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