SECONDA CONSENSUS CONFERENCE ITALIANA SUL MESOTELIOMA PLEURICO MALIGNO: STATO DELL’ARTE E RACCOMANDAZIONI

Lo scorso anno a novembre, si è tenuta a Torino la Seconda Consensus Conference Multidisciplinare Italiana sul Mesotelioma Pleurico Maligno, promossa dall’AIOM, durante la quale esperti in epidemiologia, medicina occupazionale e salute pubblica, patologia, radiologia, pneumologia, medicina nucleare, chirurgia, oncologia medica e radioterapia hanno stilato le loro raccomandazioni, pubblicate ora sulla rivista Cancer Treatment Review (leggi abstract). Il mesotelioma pleurico maligno (MPM), oggi, non è più considerato un tumore non comune perché si è osservato un aumento dell’incidenza e della mortalità in seguito all’ampio uso di asbesto fin dagli anni ’50. L’incidenza, infatti, nei Paesi industrializzati è aumentata negli ultimi vent’anni e si è stimato che il picco si manifesterà tra il 2010 e il 2020. L’approccio verso questo tumore è ancora difficile e complesso, sia in termini di diagnosi, che di stadiazione e trattamento, per cui non è ancora stata definita una strategia ottimale. La prima Consensus Conference Italiana si era tenuta a Bologna nel 2008. Per definire le raccomandazioni, gli esperti hanno adottato l’approccio GRADE (http://www.gradeworkinggroup.org) per valutare la qualità dell’evidenza delle aree analizzate, suddivise in capitoli.

Epidemiologia, salute pubblica e sorveglianza – Secondo il Registro Italiano del Mesotelioma Maligno (ReNaM), nel 2008 l’incidenza di MPM era di 3.6 casi ogni 100000 persone-anno negli uomini e di 1.3 casi ogni 100000 persone-anno nelle donne; i tassi corrispondenti di mesotelioma maligno (MM) peritoneale erano 0.24 e 0.12 ed erano stati osservati 1422 casi incidentali di MM (in tutte le sedi). Tutti i tipi di asbesto (in fibra, come crisolite o amfibole e minerali fibrosi) causano MM. Il rischio di MPM è aumentato non solo per esposizione occupazionale ma anche non occupazionale; quest’ultimo tipo è responsabile dell’8.3% dei casi di MPM in Italia. Nella serie ReNaM, l’esposizione ad asbesto è risultata causa dell’80.5% dei casi (93% nei maschi, negli ultimi anni). Il rischio di MM aumenta con la dose cumulativa e il carico di fibre ai polmoni. L’incidenza di MM dopo esposizione di asbesto aumenta proporzionalmente con il tempo (latenza). In termini di sorveglianza, un registro è attivo in Italia (ReNaM) ed è obbligatoria la denuncia di tutti i casi di MM (DCPM n. 308/2002) e il sospetto di esposizione ad asbesto deve essere sempre indagato. Il registro è organizzato in Unità Operative Regionali e coordinato dal ReNaM che mantiene un database. La diagnosi e il trattamento del MM costituiscono un costo molto elevato per il Servizio Sanitario Nazionale: si stima che per ogni caso in Scozia si spendano 15000 euro, mentre in Italia la cifra si aggirerebbe intorno a 24000 euro, con un totale annuo dell’ordine di 25 milioni di euro.

Patologia ed evidenze di laboratorio – L’attuale metodo di riferimento per la diagnosi si basa sull’esame microscopico dei tessuti (colorazione con ematossilina-eosina o tecniche immuno-istochimiche). La diagnosi patologica differenziale di MPM è difficile (rispetto all’asbestosi pleurica benigna e alle metastasi pleuriche dell’adenocarcinoma polmonare o della mammella). Gli esperti concordano che la toracotomia rappresenti la migliore tecnica bioptica e raccomandano il prelievo di almeno 5 campioni per avere una visione rappresentativa, specialmente del sottotipo misto. Nel caso non ci fosse abbastanza tessuto disponibile per la citologia, può essere valutato un adeguato campione di effusione cellulare. Il MPM è generalmente suddiviso in tre sottotipi istologici: epitelioide, bifasico (misto) e sarcomatoide; dove il primo costituisce la maggioranza dei casi diagnosticati (> 50%) e sembra legato a una sopravvivenza più lunga. Sono stati proposti marcatori immuno-istochimici (di prima e seconda linea) per la diagnosi differenziale del tipo epitelioide e sarcomatoide: marcatori positivi per il primo tipo includono sempre calretinina e due specifici del fenotipo (uno di essi è il CEA) per la prima linea, per il tipo sarcomatoide, invece, è raccomandato un ampio spettro di citocheratine in prima linea (una tra calretinina, WT1, D2-40). Il marcatore ematico ottimale, invece, dovrebbe permettere la diagnosi differenziale con le lesioni benigne e le metastasi, ma anche riflettere lo stadio della malattia e permettere la previsione dello sviluppo del tumore nelle persone esposte ad asbesto: alcuni sono stati investigati (SMRP e osteopontina), ma richiedono ulteriore validazione in studi clinici.

Tecniche d’immagine e valutazione endoscopica – Gli esperti fanno distinzione tra procedure invasive e non invasive. Tra i metodi non invasivi, gli esiti delle radiografie al torace per rilevare le placche pleuriche non richiedono ulteriore investigazione, ma se si verifica effusione pleurica unilaterale ricorrente è necessaria una tomografia (CT) con mezzo di contrasto. Quest’ultima mostra limitazioni nella valutazione dell’interessamento linfonodale, ma la risonanza magnetica (MRI) è superiore sia per differenziare la malattia pleurica benigna dalla maligna che per evidenziare interessamento della parete toracica e del diaframma. La tomografia ad emissione di positroni con fluorodeossiglucosio (FDG-PET), tuttavia, è uno strumento utile per differenziare la malattia benigna dalla maligna, per la stadiazione e per monitorare la risposta alla terapia, mentre la PET-CT è considerata migliore nel rilevare la malattia estesa e identificare metastasi non sospette a distanza, è inoltre utile per la stadiazione linfonodale e specialmente per il suo valore predittivo negativo può evitare procedure diagnostiche invasive non necessarie. Infine, l’ecografia può essere molto utile per identificare anormalità (effusioni e ispessimenti della pleura). In definitiva, masse pleuriche irregolari di grandi dimensioni possono essere esaminate ulteriormente con biopsia guidata da ecografia o CT, l’ispessimento irregolare della pleura (con o senza effusione) può essere valutato con PET-CT ed effusioni ricorrenti senza anormalità visibili alla CT dovrebbero essere esaminate direttamente con la toracotomia. I criteri modificati di RECIST per la valutazione della risposta terapeutica sono validi, anche se ancora non perfetti. Risultati promettenti dovrebbero derivare da software di diagnosi assistita (CAD), tecniche di medicina nucleare e da MRI a contrasto dinamico. Tra le procedure invasive, non sono stati elaborati nuovi strumenti per la diagnosi di MPM, eccetto l’agoaspirazione dei linfonodi guidata da ecografia, in alternativa alla mediastinoscopia. L’agobiopsia in cieco non è più consigliata dopo l’introduzione della guida ecografica o con CT che ha ampliato la resa diagnostica (70 – 80%), specialmente per l’ispessimento pleurico e per le lesioni visibili con tecniche d’immagine. La toracoscopia è ancora utilizzata per la diagnosi di MPM (resa diagnostica > 90%). La scelta tra le ultime due tecniche si deve basare sulla valutazione clinica. L’ecografia endo-bronchiale per la stadiazione linfonodale è nuova ma promettente per alcuni vantaggi rispetto alla mediastinoscopia, con la stessa accuratezza. L’ecografia endoscopica esofagea è indicata quando linfonodi sospetti identificati con tecniche d’immagine non sono raggiungibili con l’ecografia endo-bronchiale.

Chemioterapia – Circa l’85 – 90% dei pazienti con MPM si presenta alla diagnosi con malattia localmente avanzata non operabile e richiedono un trattamento palliativo. Il tasso di risposta e di sopravvivenza è più elevato con regimi di combinazione che con un singolo agente. Gli esperti, che hanno valutato vari studi clinici, randomizzati, hanno concluso che la combinazione di cisplatino con un agente anti-folato di terza generazione (pemetrexed o raltitrexed) è più efficace, rispetto al solo platino, in termini di sopravvivenza globale e dei sintomi, senza alcun effetto sulla qualità di vita nel trattamento di prima linea dei pazienti con MPM avanzato e buon performance status. Programmi di accesso allargato hanno valutato anche il carboplatino, in alternativa a cisplatino, con pemetrexed con simili risultati. Ad eccezione di una maggiore tossicità ematologica, la combinazione è efficace anche nelle persone più anziane, ma mancano ancora studi comparativi. Gemcitabina in associazione a cisplatino o carboplatino evoca risposte nel 20 – 47% dei pazienti ed è ben tollerata, mentre gli inibitori delle tirosin-chinasi (gefitinib ed erlotinib) o del PDGF (imatinib) non sembrano efficaci. Buoni risultati nella fase II con bevacizumab associato alla combinazione di cisplatino e pemetrexed hanno stimolato la continuazione dello studio alla fase III in pazienti con MPM. La durata della chemioterapia di prima linea non è stata definita, ma vengono consigliati almeno 4 – 6 cicli. In seconda linea, invece, la chemioterapia con pemetrexed è stata valutata rispetto alla migliore cura di supporto in pazienti non trattati con il farmaco in prima linea: i pazienti con buon performance status hanno mostrato un migliore tasso di risposta obiettiva, tasso di controllo della malattia e del tempo alla progressione. In questa linea di terapia è stato anche investigato vorinostat, un inibitore dell’istone deacetilasi, che però non ha prolungato la sopravvivenza globale, né aumentato il tasso di risposta.

Chirurgia – Le precedenti Opinioni di Esperti Italiani si erano focalizzate sulla necessità della definizione di una corretta stadiazione del MPM e hanno identificato ITMIG T1a-b e T2 quali potenziali sottogruppi di pazienti operabili a scopo curativo: la toracotomia rappresenta la modalità che permette al chirurgo di decidere se procedere a pleurectomia o a pneumonectomia intrapleurica. Il consenso è stato raggiunto nella necessità di ottenere una valutazione completa del performance status e della riserva cardiopolmonare del paziente candidato alla chirurgia e di esaminare la possibilità di eseguire una pneumonectomia extrapleurica (EPP). Al contrario, i pazienti che presentano funzionalità cardiopolmonare ridotta possono essere sottoposti a pleurectomia e decorticazione (P/D) ad intento curativo o palliativo. Il drenaggio toracico serve a ridurre i sintomi di effusione pleurica e dispnea, dolore toracico e tosse persistente nei pazienti in cui la toracocentesi sia risultata inefficace e i sintomi si siano manifestati nuovamente entro 10 giorni o per controindicazioni a procedure più invasive. I pazienti che riescono a tollerare l’anestesia generale possono essere sottoposti a toracoscopia e insufflazione di talco. Le procedure chirurgiche curative sono volte a ottenere uno stadio R0 con margini tumorali liberi, cioè il raggiungimento della resezione completa. La EPP è considerata valida per gli stadi I, II e III (N0) del MPM, senza metastasi a distanza ed effusione pleurica; in questo ambito è importante l’esame FDG-PET per escludere la malattia extratoracica. La chirurgia radicale non è da considerare quando si osserva coinvolgimento linfonodale, per questo è necessaria un’attenta stadiazione e un’esplorazione chirurgica del mediastino prima di eseguire la resezione radicale, nell’ambito di un trattamento multimodale. Linee guida recentemente pubblicate indicano che la P/D ha intento curativo nel MPM in stadio I. Le due procedure (EPP e P/D) sono equivalenti dal punto di vista della recidiva, ma mentre dopo EPP i pazienti sviluppano recidiva a distanza, quelli sottoposti a P/D manifestano recidiva locale, probabilmente anche perché trattati con radioterapia adiuvante. Il pannello di esperti italiani suggerisce la P/D nei pazienti con malattia in stadio I e II, ma con profilo funzionale non ottimale, per intento palliativo, nell’ambito di trattamenti multimodali. La EPP è raccomandata per ottenere un controllo locale del MPM, in associazione alla chemioterapia sia prima che dopo la chirurgia. Queste procedure dovrebbero essere eseguite in centri specializzati dedicati alla cura di questa malattia.

Radioterapia – Ampiamente usata nei pazienti con MPM rappresenta una parte integrante del trattamento trimodale per la malattia in stadio iniziale, nella profilassi delle recidive locali nella sede di introduzione di drenaggi o ottiche e in ambito palliativo. Studi comparativi, che hanno investigato la radioterapia vs nessuna radioterapia come intervento profilattico nella recidiva locale in sede di introduzione del drenaggio, non hanno evidenziato differenze. Analisi retrospettive hanno mostrato invece un beneficio clinico in circa il 50% dei pazienti trattati con radioterapia sintomatica. Sono generalmente utilizzate due schedule di radioterapia ipofrazionata (frazioni di dose di 3 – 5 Gy e dosi totali di 30 – 40 Gy). Un buon controllo del dolore è stato ottenuto con frazioni > 4 Gy, se si considera la breve sopravvivenza mediana dei pazienti, ma la radioterapia palliativa non è efficace sulla dispnea secondaria a effusioni pleuriche o invasione del mediastino. La terapia trimodale con intento curativo è stata utilizzata per più di 30 anni, ma il ruolo della radioterapia è rimasto secondario. Una chirurgia aggressiva non migliora la sopravvivenza, la chemioterapia non riduce l’incidenza della recidiva locale, ma l’irradiazione post-operatoria ha tuttora un forte razionale. La radioterapia adiuvante post-EPP dell’emitorace è indicata nei pazienti con buon performance status, funzione polmonare e renale non alterata. L’approccio più appropriato dovrebbe essere discusso nell’ambito di un gruppo multidisciplinare che includa oncologi radiologi, chirurghi, oncologi medici, specialisti di metodiche d’immagine e pneumologi. Da ultimo si è aggiunta la radioterapia a intensità modulata (IMRT) che migliora il controllo locale dopo EPP (circa 90%), anche se può causare la morte per polmonite da radiazione in alcuni pazienti. Il controllo della dose di esposizione e la maggiore esperienza con questa metodica hanno limitato però l’eccessiva tossicità.