RUOLO DELLA MUTAZIONE BRAFV600 NEL MELANOMA

BRAF è una serin/treonin protein-chinasi che attiva la via del segnale MAP chinasi/ERK. Nell’articolo, i ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori, Fondazione ‘G. Pascale’ di Napoli, hanno rivisto il ruolo delle mutazioni del gene BRAF, che si manifestano in circa il 50% dei melanomi, la maggior parte delle quali V600E (più del 90%). La mutazione BRAFV600E è stata implicata in vari meccanismi coinvolti nella genesi del melanoma, la maggior parte dei quali dovuti ad una attivazione de-regolata degli effettori a valle MEK/ERK. Il primo inibitore selettivo di BRAF mutato, vemurafenib, dopo i risultati molto incoraggianti ottenuti in uno studio di fase I e II, è stato comparato a dacarbazina in uno studio di fase III (BRIM-3) per il trattamento di pazienti naïve. I risultati di questa ricerca mostrano una riduzione relativa del rischio di morte del 63% e del rischio di progressione del tumore del 74%. Considerando tutti gli studi ad oggi completati, la sopravvivenza globale mediana ha raggiunto i 16 mesi circa con vemurafenib, rispetto a meno di 10 mesi con dacarbazina. Vemurafenib è stato ampiamente testato in pazienti con melanoma che esprimevano la forma mutata di BRAFV600E ed è risultato efficace nell’inibire anche i melanomi con mutazione V600K. Nel 2011, sia la FDA (Food and Drug Administration) che l’EMA (European Medicine Agency) hanno approvato vemurafenib per il trattamento del melanoma metastatico portatore di mutazioni BRAFV600. Alcuni dati suggeriscono che il prolungamento del trattamento con vemurafenib sia potenzialmente benefico dopo la terapia locale in un sottogruppo di pazienti che presentano progressione della malattia (PD). Tra quelli che hanno continuato ad assumere vemurafenib per più di 30 giorni dopo la terapia locale delle lesioni PD, durante un follow-up mediano di 15,5 mesi a partire dall’inizio della terapia con inibitore BRAF, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta. Nei pazienti che, invece, hanno interrotto il trattamento, la sopravvivenza globale mediana dal momento della progressione del tumore è risultata di 1,4 mesi. Uno studio clinico di fase I/II sta attualmente valutando la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di vemurafenib in combinazione con un inibitore di CTLA-4, l’anticorpo monoclonale ipilimumab. Nello studio BRIM-7, vemurafenib è testato in associazione con GDC-0973, un potente inibitore altamente selettivo di MEK1/2. Nell’articolo pubblicato sul Journal of Translational Medicine gli autori ricordano che i dati preliminari relativi a un altro inibitore di BRAF mutato, GSK2118436, ne suggeriscono l’attività su un ampia gamma di mutazioni BRAF (V600E-K-D-R) e il trattamento con questo derivato è attualmente oggetto di valutazione in uno studio di fase III in pazienti con melanoma in stadio III-IV positivi alle mutazioni BRAF. In generale, gli inibitori BRAF sono risultati ben tollerati; eventi avversi frequenti sono artralgia, rash cutaneo, affaticamento, alopecia, cheratoacantoma o carcinoma cutaneo a cellule squamose, fotosensibilità, nausea e diarrea, con alcune varianti tra i diversi inibitori.

The role of BRAF V600 mutation in melanoma. Journal of Translational Medicine 2012 Jul 9;10:85