Sorafenib non mostra resistenza crociata con un precedente trattamento a base di sunitinib o pazopanib; l’incremento a 600 mg bid rappresenta una terapia di salvataggio nei pazienti refrattari e lo studio delle mutazioni B-RAF potrebbe favorire la selezione di quelli che ne beneficiano
L’articolo pubblicato sulla rivista British Journal of Urology International (leggi abstract originale) ha valutato l’efficacia clinica e biologica e la tossicità di sorafenib in pazienti con carcinoma renale metastatico, precedentemente trattati con un inibitore tirosin-chinasico del VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor). Sorafenib è un inibitore multichinasico attivo per via orale approvato per il trattamento del carcinoma renale metastatico. Inibisce le serin/treonin-chinasi RAF e tirosin-chinasi recettoriali (VEGFR 1, 2, 3 e platelet-derived growth factor-beta [PDGF-beta], Flt-3 e c-kit) implicate nella tumorigenesi e nella progressione tumorale. La ricerca traslazionale focalizzata sul farmaco in tessuti (ad es. B-RAF) e nel plasma (VEGFR-alfa, cellule endoteliali circolanti, cellule endoteliali progenitrici) ha cercato di definire i marcatori biologici predittivi e prognostici e le cinetiche ad essi collegate. I ricercatori degli Ospedali San Camillo – Forlanini di Roma hanno incluso in questo studio di fase II, prospettico, a singolo braccio, aperto, monocentrico, pazienti con carcinoma renale metastatico che presentavano performance status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 2 e un’adeguata funzione renale, già trattati in prima linea con agenti anti-angiogenici. I pazienti hanno ricevuto sorafenib (400 mg bid) continuativamente in cicli di 4 settimane. Quelli che non mostravano progressione della malattia dopo 12 settimane hanno continuato il trattamento con sorafenib alla dose standard, ma in caso di progressione entro 3 mesi (pazienti refrattari) hanno ricevuto una dose maggiore di farmaco (‘dose escalation’ a 600 mg bid) con nuova stadiazione della malattia dopo 4 settimane. I pazienti che progredivano anche con assunzione di 600 mg bid venivano esclusi dallo studio. L’efficacia (controllo globale del tumore) è stata valutata con il RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). I pazienti eleggibili sono risultati 19. Le caratteristiche basali erano le seguenti: il 94.8% aveva PS ECOG 0 – 1; un’età mediana di 62 anni (range: 41 – 81); il 100% aveva subito nefrectomia; il 26.4% procedura chirurgica per malattia metastatica; il 79.1% presentava istologia a cellule chiare, il 15.7% a cellule papillari, il 5.2% di tipo sarcomatoide/ad alto grado; l’84% due o più siti metastatici. Nel complesso, 11 pazienti (58%) hanno mostrato controllo della malattia a 6 mesi, senza alcuna correlazione significativa tra risposta alla precedente terapia e sviluppo di ipertensione. Un paziente risultava ancora in terapia ad una sopravvivenza libera da progressione (PFS) > 23 mesi. La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta e la PFS è risultata di 8.3 mesi. Tra i 6 pazienti che hanno ricevuto la dose più alta di sorafenib (600 mg/bid) per progressione precoce della malattia, 3 hanno mostrato beneficio con una PFS > 3 mesi. Tre (15.7%) dei 19 pazienti erano portatori di mutazione V600E e uno di mutazione K610E (entrambe in B-RAF). La PFS sembrava sostanzialmente più breve in questi pazienti rispetto ai 15 che avevano B-RAF ‘wild-type’ (2.5 vs 9.1 mesi; p < 0.05). Le tossicità più comuni (secondo i Criteri di Tossicità Comune del National Cancer Institute, NCIC 3.0, tutti i pazienti), come diarrea di grado ≥ 1 e sindrome mano-piede di grado 2 – 3, sono state osservate in 11 pazienti e uno ha sviluppato mucosite di grado 3. In conclusione, sorafenib alla dose di 400 – 600 bid somministrato ininterrottamente offre un trattamento di salvataggio accettabile e ben tollerato, dopo fallimento della precedente terapia con altro inibitore tirosin-chinasico anti-VEGFR. Nei pazienti, che mostrano progressione della malattia, il trattamento con una dose più alta potrebbe rappresentare una strategia razionale. Le mutazioni del gene B-RAF (V600E e K601E) possono essere interessanti marcatori predittivi negativi nei pazienti con carcinoma metastatico del rene trattati con sorafenib, ma studi più ampi sono necessari per validare questa ipotesi e dovrebbero includere l’analisi molecolare di B-RAF per permettere una migliore selezione dei pazienti.Renal Cancer Newsgroup – Numero 1 – Febbraio 2012