venerdì, 30 settembre 2022
Medinews
1 Aprile 2014

PROLUNGATA RISPOSTA A GEFITINIB E CRIZOTINIB NELL’ADENOCARCINOMA POLMONARE CON MUTAZIONE DI EGFR E GENE DI FUSIONE EML4-ALK

Nei non fumatori, il tumore del polmone (un particolare tipo non a piccole cellule) sembra originare da un singolo evento genetico. Le mutazioni di EGFR (45%) e KRAS (15%) e il gene di fusione EML4-ALK sono responsabili del 70% dei casi e si pensa siano mutualmente esclusive, anche se in uno studio su 516 pazienti è stata osservata un’incidenza di doppie mutazioni pari al 3%. I ricercatori dell’ospedale Santa Maria della Misericordia di Perugia hanno pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi testo) un caso clinico che evidenzia alla prima diagnosi una doppia origine con mutazione di EGFR e traslocazione nel gene ALK in cloni tumorali diversi, che hanno portato allo stesso fenotipo istologico e che suggerisce l’importanza della diagnosi molecolare del tumore per selezionare le terapie target specifiche al momento giusto. La paziente di 67 anni, non fumatrice, asintomatica (performance status ECOG 0), aveva ricevuto nel 2004 diagnosi di adenocarcinoma polmonare in stadio IV, sottotipo cellule ad anello con castone, con impianti pleurici ed effusione, cT1N2M1a (TNM ver7.0), ed era stata trattata con chemioterapia di prima linea con cisplatino e gemcitabina fino a stabilizzazione, prima di iniziare il trattamento con gefitinib. Dopo 3 mesi, ha mostrato risposta parziale e stabilizzazione del tumore per 2 anni. Alla progressione della malattia, le è stata somministrata chemioterapia contenente carboplatino e pemetrexed per 8 cicli, che le ha nuovamente stabilizzato il tumore. Dopo un anno senza trattamento, alla nuova progressione della malattia è stata eseguita l’analisi sequenziale, su biopsie pleuriche prelevate alla prima diagnosi, che ha indicato una mutazione L858R all’esone 21 del gene EGFR e KRAS ‘wild-type’. La paziente è stata quindi trattata con un diverso inibitore reversibile tirosin-chinasico (TKI) di EGFR (erlotinib) e dopo 3 mesi con un TKI irreversibile di EGFR (afatinib), sospeso dopo 2 mesi per progressione del tumore. A giugno 2009, è stata utilizzata chemioterapia di terza linea, contenente taxotere e gemcitabina, per 10 cicli, con nuova stabilizzazione della malattia. Una nuova biopsia polmonare ha rivelato un profilo molecolare modificato rispetto a quello iniziale, con EGFR e KRAS entrambi ‘wild-type’. A maggio 2010, è stato riutilizzato pemetrexed, somministrato per 6 cicli alla comparsa di progressione nelle localizzazioni già osservate. A settembre 2010, la paziente è stata arruolata nello studio di fase II, con PF-02341066 (crizotinib) nel tumore del polmone EML4-ALK-positivo, dove ha mostrato risposta parziale dopo 6 settimane di trattamento, mantenuta per 25 mesi. A novembre 2012, una TC cerebrale ha rivelato lesioni asintomatiche multiple, ma stabilità della malattia negli altri siti, portando quindi a intervenire con radioterapia ‘whole-brain’ (24 Gy), ma anche alla continuazione del trattamento con crizotinib. In letteratura scientifica sono stati riportati almeno 5 casi di concomitante mutazione di EGFR e fusione EML4-ALK e alcuni autori hanno suggerito che la traslocazione ALK possa giocare un ruolo nella resistenza ai TKI per EGFR, anche se ci sono pareri contrari. Secondo i ricercatori di Perugia, questo è il secondo caso descritto in clinica di mutazione EGFR e contemporanea traslocazione ALK che sia stato trattato con TKI di EGFR e crizotinib, ma è anche il primo paziente ad avere manifestato una risposta prolungata a questi trattamenti. L’interpretazione degli autori è che il tumore sia originato da una mutazione di EGFR e da una traslocazione ALK in cloni diversi alla prima diagnosi, attraverso due distinti eventi oncogenici, che hanno portato allo stesso fenotipo istologico. Hanno quindi ipotizzato che entrambi i cloni fossero presenti fin dall’inizio e che quelli con traslocazione ALK fossero stati selezionati dalla terapia con l’inibitore tirosin-chinasico. Questo caso, quindi, enfatizza la necessità di selezionare le terapie sulla base delle analisi molecolari eseguite sui campioni tumorali che sono rappresentativi del tumore nei diversi momenti del decorso della malattia.
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