PROGRESSIONE DURANTE O DOPO TERAPIA DI PRIMA LINEA CON BEVACIZUMAB, OXALIPLATINO E UNA FLUOROPIRIMIDINA: STUDIO RAISE, MULTICENTRICO, RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO, DI FASE III

L’angiogenesi è un’importante target terapeutico nel carcinoma del colon-retto. Ramucirumab è un anticorpo monoclonale IgG-1 umano che si lega specificamente al dominio extracellulare del recettore 2 di VEGF. I ricercatori partecipanti allo studio internazionale, multicentrico, RAISE (in Italia, il gruppo dell’Istituto Oncologico Veneto, IOV, IRCCS, di Padova) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di ramucirumab vs placebo in combinazione con FOLFIRI in seconda linea (acido folinico, fluorouracile e irinotecan) in pazienti con tumore metastatico del colon-retto in progressione durante o dopo terapia di prima linea con bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina. Gli autori hanno arruolato i pazienti nello studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase III, RAISE, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract) tra il 14 dicembre 2010 e il 23 agosto 2013; l’eleggibilità era legata alla diagnosi di malattia in progressione durante o entro 6 mesi dall’ultima dose della terapia di prima linea. I pazienti sono stati randomizzati (1:1), con sistema centralizzato interattivo a risposta vocale, a ricevere 8 mg/kg di ramucirumab per via endovenosa e FOLFIRI oppure placebo (in sostituzione a ramucirumab) e FOLFIRI, ogni 2 settimane fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o morte. La randomizzazione è stata stratificata per regione, stato di mutazione KRAS e tempo alla progressione della malattia dall’inizio del trattamento di prima linea. Endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione ‘intention-to-treat’. Gli autori hanno arruolato 1072 pazienti in totale (536 in ciascun gruppo). La sopravvivenza globale mediana è risultata di 13.3 mesi (IC 95%: 12.4 – 14.5) nei pazienti inclusi nel gruppo con ramucirumab vs 11.7 mesi (IC 95%: 10.8 – 12.7) nel gruppo con placebo (hazard ratio 0.844, IC 95%: 0.730 – 0.976; p log-rank = 0.0219). Il beneficio di sopravvivenza era consistente in tutti i sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto ramucirumab e FOLFIRI. Eventi avversi di grado 3 o peggiore, osservati in più del 5% dei pazienti, erano neutropenia (203 di 529 pazienti [38%] nel gruppo randomizzato a ramucirumab vs 123 di 528 pazienti [23%] nel gruppo con placebo, con un’incidenza di neutropenia febbrile in 18 pazienti [3%] vs 13 [2%]), ipertensione (59 [11%] vs 15 [3%]), diarrea (57 [11%] vs 51 [10%]) e fatigue (61 [12%] vs 41 [8%]). In conclusione, la combinazione di ramucirumab e FOLFIRI ha significativamente migliorato la sopravvivenza globale, rispetto a placebo e FOLFIRI, nel trattamento di seconda linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto. Nessun evento avverso inatteso è stato identificato e gli effetti tossici manifestati erano controllabili.
“Lo studio randomizzato di fase III RAISE trial riportato in The Lancet Oncology – ricorda la dottoressa Sara Lonardi, co-autore dello studio e oncologo medico responsabile della SS Trattamento Multidisciplinare dei Tumori Colorettali della UOC Oncologia Medica 1, Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova – ha dimostrato che ramucirumab associato a chemioterapia (FOLFIRI) è in grado di prolungare la sopravvivenza globale (OS) in pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico già progrediti ad una precedente linea di trattamento. Il beneficio, benché di carattere ‘incrementale’ (HR 0.84), è in linea con quello precedentemente evidenziato dalla prosecuzione dell’inibizione dell’angiogenesi oltre la progressione e si pone come ulteriore conferma del razionale biologico della stessa. Infatti, ramucirumab è un anticorpo monoclonale interamente umano che inibisce l’angiogenesi bloccando il vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2) ed inibendone così il legame con VEGF. Lo studio ha randomizzato 1072 pazienti a ricevere FOLFIRI + ramucirumab o placebo dopo fallimento di una prima linea di terapia OXA-based + bevacizumab. La risposta obiettiva si è dimostrata simile nei due bracci di trattamento (13.4% vs 12.5% nei pazienti trattati con ramucirumab vs placebo), dato atteso sia per il meccanismo d’azione degli anti-angiogenetici, che difficilmente portano ad uno ‘srhinkage’ tumorale evidenziabile con parametri RECIST, sia per il setting di pazienti, già progrediti ad una prima linea contenete bevacizumab, sia per l’analogo dato emerso dallo studio TML di bevacizumab oltre la progressione”.
Nonostante ciò – continua la dott.ssa Lonardi -, è interessante sottolineare che, oltre all’OS (end-point primario dello studio), anche la ‘progression-free survival’ (PFS) sia incrementata dall’aggiunta di ramucirumab, con una mPFS in pazienti trattati con ramucirumab + FOLFIRI di 5.7 mesi vs 4.5 mesi nel braccio placebo (HR = 0.79; p = 0.0005). L’OS mediana è stata rispettivamente di 13.3 vs 11.7 mesi (HR = 0.84; p = 0.0219). I bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati per tutte le caratteristiche cliniche ed in particolare per i trattamenti ricevuti oltre la progressione e il vantaggio in OS e PFS è conservato in tutti i sottogruppi analizzati. Il trattamento è stato complessivamente ben tollerato, con un lieve incremento nell’incidenza di neutropenie di grado 3 – 4, astenia, diarrea ed ipertensione, che non hanno tuttavia portato ad uno sbilanciamento negli eventi avversi seri o nelle interruzioni precoci di trattamento. Complessivamente, non vi è stata nessuna tossicità inattesa e la tollerabilità del farmaco è assolutamente in linea con quella già dimostrata dallo stesso ramucirumab in altre patologie”.
“Inoltre, al recente World Congress on Gastrointestinal Cancers (ESMO World GI) di Barcellona sono stati presentati i dati relativi all’analisi della qualità di vita, i cui punteggi si sono rivelati solo leggermente inferiori temporaneamente in corrispondenza dei cicli 3 e 7, ma complessivamente buoni e comparabili al braccio di controllo. Nella nostra piccola esperienza, avendo trattato 14 pazienti nell’ambito dello studio – conferma la dottoressa -, possiamo affermare di non essere riusciti a capire dagli effetti collaterali chi stesse assumendo il farmaco e chi il placebo, fatto indice della ottima tollerabilità (ora confermata anche dall’ampio utilizzo di ramucirumab ‘compassionevole’ in seconda linea per il carcinoma gastrico, in attesa da AIFA della sua prescrivibilità e rimborsabilità)”.
“Dal punto di vista metodologico, lo studio è di alta qualità, includendo una categoria omogenea di pazienti per quanto riguarda il trattamento ricevuto in prima linea, comprensivi di coloro che avevano dimostrato una progressione precoce, e non presentando alcuna problematica che ne infici la validità interna. Inoltre, i risultati in linea con precedenti esperienze di inibizione dell’angiogenesi oltre la progressione (studi TML e BEBYP con bevacizumab, parte delle studio VELOUR con aflibercept), ne confermano la validità esterna. Per tal motivo, si può affermare che ramucirumab vada considerato un nuovo standard in questo setting di pazienti, che si aggiunge alle possibilità di trattamento target già presenti. Indubbiamente – conclude la dott.ssa Lonardi – il beneficio è di modesta entità (e ne andrà pesato il costo anche rispetto alle alternative già disponibili) tuttavia non va dimenticato che nel tumore colorettale metastatico il raggiungimento di una sopravvivenza mediana che ormai approccia i 30 mesi è stato sempre ottenuto attraverso piccoli passi e che, pertanto, anche ramucirumab potrà costituire una opportunità in questa strada del ‘continuum of care’ sempre più lungo per i nostri pazienti”.