This randomized, double-blind, multicenter study aimed to determine the dose of naldemedine, a peripherally-acting µ-opioid receptor antagonist, for future trials by comparing the efficacy and safety of three doses of naldemedine versus placebo in patients with cancer and opioid-induced constipation. Patients ≥ 18 years old with cancer, an Eastern Cooperative Oncology Group performance status ≤ 2, who had been receiving a stable regimen of opioid analgesics for … (leggi tutto)
La costipazione indotta dai farmaci oppioidi (OIC), comunemente utilizzati nella gestione del dolore oncologico, rappresenta un sintomo spesso sotto diagnosticato e di non facile gestione nei nostri pazienti. È giusto quindi focalizzare l’attenzione su una nuova molecola, la naldemedine, analizzandone i preliminari dati di efficacia nella gestione della OIC derivanti da uno studio di fase II pubblicato nel mese di aprile sul
Journal of Clinical Oncology. La naldemedine è un derivato del naltrexone, assunto per via orale, con scarsa capacità di passaggio della barriera emato-encefalica, appartenente alla classe degli antagonisti periferici del recettore µ (PAMORA). Nello studio randomizzato di fase IIb condotto dai giapponesi e pubblicato sul
J Clin Oncol, 227 pazienti con OIC, nonostante l’utilizzo di lassativi, erano randomizzati a naldemedine orale 0,1 – 0,2 – 0,4 mg o placebo per 2 settimane. Endpoint primario dello studio era la variazione di frequenza degli Spontaneous Bowel Movements (SBM) per settimana, rispetto al basale, durante il periodo di trattamento. Endpoint secondari erano il tasso di risposta e la variazione rispetto al basale degli SBM senza sforzo e la SBM completa. Come ovvio in uno studio di fase II, è stata eseguita una valutazione della safety. Dei 227 pazienti randomizzati, 225 sono stati valutati per l’efficacia (naldemedine 0,1 mg, n = 55; 0,2 mg, n = 58; 0,4 mg, n = 56; placebo, n = 56) e 226 per la safety. La variazione della frequenza di SBM a settimana – endpoint primario dello studio – era significativamente più elevata per tutte le dosi di naldemedine rispetto al placebo (p < 0,05 per tutti i confronti effettuati), tuttavia solo i pazienti con dosi più alte di naldemedine (0,2 e 0,4 mg) raggiungevano anche l’endpoint secondario della variazione di SBM senza sforzo. Il farmaco si è dimostrato ben tollerato e la maggior parte degli effetti collaterali si è verificata al dosaggio di 0,4 mg (44; 78,6%) rispetto agli altri gruppi (placebo, 29; 51,8%; naldemedine 0,1 mg, 37; 66,1%; naldemedine 0,2 mg, 39; 67,2%). L’effetto collaterale più frequente è stata la diarrea (81/226; 35,8%). La valutazione del rischio benefico associato al farmaco ha portato gli autori a selezionare la dose di 0,2 mg per il successivo studio di fase III. Nonostante esistano moltissime linee guida che propongano strategie di gestione della OIC, le evidenze a riguardo rimangono sostanzialmente di basso livello, pertanto lo studio innanzitutto si pone come un buon punto di partenza per il consolidamento scientifico di una buona pratica clinica. Le limitazioni importanti dello studio si ritrovano nel fatto che si tratta di uno studio con una coorte relativamente piccola, condotto solo in pazienti asiatici e non presenta una valutazione della qualità della vita associata al beneficio osservato, punto fondamentale. Inoltre il periodo di osservazione (14 giorni) e il follow up (fino al giorno 28) risultano essere relativamente brevi. Nuove molecole e nuovi farmaci si affacciano sul campo della gestione dei sintomi. Sono tuttavia necessari ulteriori studi clinici e soprattutto analisi di qualità della vita e costo-efficacia per capire se i PAMORA possano rappresentare o meno un trattamento di elevato valore per la popolazione dei pazienti oncologici.
