OXALIPLATINO, FLUOROURACILE E ACIDO FOLINICO ASSOCIATI O MENO A CETUXIMAB IN PAZIENTI CON TUMORE DEL COLON IN STADIO III, RESECATO: STUDIO PETACC-8 DI FASE 3, RANDOMIZZATO, IN APERTO

L’aggiunta di cetuximab a FOLFOX4 (oxaliplatino, fluorouracile e Acido Folinico) non sembra migliorare la sopravvivenza libera da malattia (DFS), rispetto a solo FOLFOX4 in pazienti con tumore del colon in stadio III, resecato, ‘wild-type’ ai codoni 12 e 13 nell’esone 2 del gene KRAS (KRAS ‘wild-type’ all’esone 2). Fin dagli anni ’90, la chemioterapia adiuvante contenente fluorouracile ha mostrato una significativa riduzione del rischio di recidiva in pazienti con tumore del colon in stadio III. I ricercatori della Paris Descartes University, Hôpital Européen Georges Pompidou di Parigi e colleghi francesi ed europei (in Italia, il gruppo dell’Università di Firenze) hanno esaminato se l’aggiunta di cetuximab alla chemioterapia adiuvante standard FOLFOX4 in pazienti con tumore del colon in stadio III potesse migliorare la DFS. In questo studio di fase 3, randomizzato, in aperto, condotto in nove paesi europei, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), gli autori hanno arruolato i pazienti attraverso un sistema interattivo a risposta vocale al centro di randomizzazione, con procedura (di randomizzazione) centralizzata stratificata a blocchi scambiati. I pazienti con tumore in stadio III, resecato (R0), sono stati randomizzati (1:1) a 12 cicli di FOLFOX4 due volte alla settimana associato o meno a cetuximab. Gli stessi pazienti erano stati stratificati per stato N (N1 vs N2), stato T (T1-3 vs T4) e ostruzione o perforazione intestinale (nessuna ostruzione o perforazione vs ostruzione o perforazione o entrambi). Un emendamento del protocollo è stato applicato a giugno 2008 (dopo 2096 pazienti) con randomizzazione di pazienti con tumori KRAS ‘wild-type’ all’esone 2. Endpoint primario era la DFS. L’analisi di ‘intention-to-treat’ è stata condotta in tutti i pazienti con tumori KRAS ‘wild-type’ all’esone 2. Tra il 22 dicembre 2005 e il 5 novembre 2009, sono stati randomizzati 2559 pazienti in 340 centri in Europa. Di questi, 1602 avevano tumori KRAS ‘wild-type’ all’esone 2 (popolazione ‘intention-to-treat’), 791 assegnati a FOLFOX4 e cetuximab e 811 a solo FOLFOX4. Il follow-up mediano era 3.3 anni (IQR: 3.2 – 3.4). Nei gruppi di studio (FOLFOX4 e cetuximab) e controllo (solo FOLFOX4), la DFS è risultata comparabile nella popolazione ‘intention-to-treat’ (hazard ratio [HR] 1.05, IC 95%: 0.85 – 1.29; p = 0.66) e nei pazienti con tumori con KRAS ‘wild-type’ all’esone 2/BRAF ‘wild-type’ (n = 984; HR 0.99, IC 95%: 0.76 – 1.28) o con mutazione KRAS all’esone 2 (n = 742; HR 1.06, IC 95%: 0.82 – 1.37). I ricercatori hanno notato risposte eterogenee con l’aggiunta di cetuximab nelle analisi pianificate di sottogruppo. Rash cutaneo tipo acne (in 209 di 785 pazienti [27%] vs 4 di 805 [< 1%]), diarrea (113 pazienti [14%] vs 70 [9%]), mucosite (63 pazienti [8%] vs 10 [1%]) e reazioni legate all’infusione (55 pazienti [7%] vs 30 [4%]), di grado 3 o 4, erano più frequenti nei pazienti trattati con FOLFOX4 e cetuximab che in quelli che hanno ricevuto solo FOLFOX4. In conclusione, l’aggiunta di cetuximab a FOLFOX4 non ha migliorato la sopravvivenza libera da malattia, rispetto a solo FOLFOX4 nei pazienti con tumore del colon in stadio III, con KRAS ‘wild-type’ all’esone 2, dopo la resezione. Gli autori, quindi, non possono confermare un beneficio di cetuximab nella popolazione studiata, ma l’eterogeneità della risposta suggerisce che ulteriori studi sono necessari per investigare il ruolo di FOLFOX4 e cetuximab in specifici sottogruppi di pazienti.