MUTAZIONI DEL GENE IDH1 FAVORISCONO SVILUPPO E PROGRESSIONE DEI GLIOMI

Mutazioni nell’enzima isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) portano a produzione dell’onco-metabolita R(-)-2-idrossiglutarato (2HG). L’eccesso di 2HG, che si accumula in vivo nel citoplasma cellulare, contribuisce alla formazione e alla progressione maligna dei gliomi. Le mutazioni IDH1 sono caratteristica comune di una parte di tumori cerebrali umani e si manifestano a livello di un singolo aminoacido nel sito attivo IDH1, portando a perdita della capacità dell’enzima di catalizzare la conversione di isocitrato ad alfa-chetoglutarato. Tuttavia, poiché solo una singola copia del gene risulta mutata nei tumori, la possibilità che le mutazioni non risultino in una semplice perdita di funzione è aumentata. In questo studio, pubblicato nella rivista Nature (leggi abstract originale), i ricercatori statunitensi hanno mostrato che le mutazioni IDH1 associate al cancro portano ad alterare la capacità dell’enzima di catalizzare la riduzione NADPH-dipendente di alfa-chetoglutarato a 2HG. Studi strutturali hanno dimostrato che quando l’arginina 132 è sostituita da istidina i residui nel sito attivo producono alterazioni strutturali compatibili con una ridotta decarbossilazione ossidativa dell’isocitrato e con l’acquisizione della capacità di convertire alfa-glutarato a 2HG. L’eccessivo accumulo di 2HG è stato dimostrato portare ad un aumentato rischio di tumori cerebrali maligni nei pazienti con errori congeniti del metabolismo di 2HG. Analogamente, nei gliomi maligni dell’uomo che sviluppano mutazioni IDH1 gli autori hanno rilevato elevati livelli di 2HG. E ciò contribuirebbe alla formazione e alla progressione maligna dei gliomi.