MUTAZIONI DEL GENE FP/TMEM127 NEL FEOCROMOCITOMA

Mutazioni germinali del gene FP/TMEM127 sono state associate al feocromocitoma, ma non al paraganglioma, e si manifestano in un gruppo d’età più spesso escluso dagli algoritmi di screening genetico. Le mutazioni associate alla malattia causano uno sconvolgimento della distribuzione intracellulare della proteina FP/TMEM127. I feocromocitomi e i paragangliomi sono neoplasie geneticamente eterogenee che hanno origine dalla cresta neurale. Ricercatori dell’Università del Texas a San Antonio in collaborazione con colleghi dell’Università di Padova hanno recentemente identificato mutazioni germinali di un nuovo gene che codifica per la proteina FP/TMEM127 transmembrana in feocromocitomi familiari e sporadici con effetto onco-soppressore. Per esaminare la prevalenza e la distribuzione delle mutazioni del gene FP/TMEM127 nei feocromocitomi e paragangliomi e per testare l’effetto di queste mutazioni in vitro, gli autori dello studio pubblicato sulla rivista Journal of the American Medical Association (leggi abstract originale) hanno sequenziato il gene FP/TMEM127 in 990 pazienti con feocromocitoma e/o paraganglioma, che includevano 898 casi precedentemente non descritti che non presentavano mutazioni in altri geni di suscettibilità, arruolati in 8 centri indipendenti di riferimento internazionale tra gennaio 2009 e giugno 2010. Il metodo PCR multiplex è stato sviluppato per valutare le maggiori delezioni geniche in 545 campioni. La microscopia confocale di 5 proteine mutanti transfettate è stata usata per determinare la loro localizzazione subcellulare. Obiettivo principale dello studio era la valutazione della frequenza e del tipo di mutazione o delezione di FP/TMEM127 e la correlazione con le variabili cliniche; anche la localizzazione subcellulare di 5 proteine mutanti sovra-espresse è stata comparata con la proteina FP/TMEM127 wild-type. Gli autori hanno identificato 19 mutazioni germinali potenzialmente patogene di FP/TMEM127 in 20 famiglie indipendenti, ma nessuna ampia delezione è stata rilevata. Tutti i portatori di mutazione avevano tumori surrenalici, che comprendevano 7 neoplasie bilaterali (p = 0.00027) e/o malattia familiare (5 dei 20 campioni; p = 0.005). L’età mediana di insorgenza della malattia nel gruppo dei portatori di mutazione FP/TMEM127 era comparabile a quella dei pazienti che non presentavano mutazione (41.5 vs 45 anni, rispettivamente; p = 0.54). La diagnosi più comune era di singolo tumore surrenalico benigno in pazienti over-40. La neoplasia maligna è stata osservata in un solo portatore di mutazione (5%). L’espressione di 5 nuove mutazioni di FP/TMEM127 in linee cellulari ha evidenziato una localizzazione diffusa delle proteine mutanti in contrasto con la distribuzione ‘discreta’ multi-organello della proteina TMEM127 wild-type.