MODELLO PREDITTIVO PER DETERMINARE IL GRADO DI BENEFICIO CON TRASTUZUMAB IN TERAPIA ADIUVANTE: DATI DALLO STUDIO NSABP B-31

Lo studio del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31 ha suggerito l’efficacia di trastuzumab in terapia adiuvante anche nel tumore mammario HER2-negativo. Questo risultato ha spinto ricercatori statunitensi, tedeschi e sudcoreani, coordinati dai colleghi dei NSABP Operations and Biostatistical Centers di Pittsburgh, a sviluppare un modello predittivo per determinare il grado di beneficio di trastuzumab, utilizzando i campioni di tessuto tumorale (blocchi) conservati dallo studio B-31. I campioni dei pazienti sono stati randomizzati in una coorte di ‘scoperta’ (n = 588) e una coorte di ‘conferma’ (n = 991) ed è stato costruito un modello predittivo per la coorte di ‘scoperta’ attraverso lo studio del profilo di espressione di 462 geni, con nCounter. Un ‘punto di rottura’ predefinito del modello predittivo è stato valutato quindi nella coorte di ‘conferma’. L’interazione gene – trattamento è stata esaminata con modelli di Cox e le correlazioni tra variabili sono state determinate con la correlazione di Spearman; l’analisi del componente principale è stata condotta sul gruppo finale di geni selezionati. Tutti test statistici erano a due code. Nello studio pubblicato sulla rivista Journal of the National Cancer Institute, per la costruzione del modello sono stati selezionati 8 geni predittivi associati a HER2 (ERBB2, c17orf37, GRB7) o a ER (ESR1, NAT1, GATA3, CA12, IGF1R). Un grafico tridimensionale delle caratteristiche dell’effetto nei sottogruppi di trattamento, impiegando due componenti principali di questi geni, è stato utilizzato per identificare un sottogruppo, che non ha avuto beneficio dal trattamento con trastuzumab, caratterizzato da livelli intermedi di espressione di mRNA di ERBB2 e alti livelli di ESR1. Nella coorte di ‘conferma’, i ‘punti di rottura’ predefiniti per questo modello hanno classificato le pazienti in tre sottogruppi, che hanno ottenuto diverso grado di beneficio da trastuzumab, con hazard ratio rispettivamente di 1,58 (intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,67 – 3,69; p = 0,29; n = 100); 0,60 (IC 95%: 0,41 – 0,89; p = 0,01; n = 449) e 0,28 (IC 95%: 0,20 – 0,41; p < 0,001; n = 442; p interazione tra il modello e trastuzumab < 0,001). In conclusione, gli autori di questo studio hanno sviluppato un modello predittivo basato sull’espressione genica per predire il grado di beneficio del trattamento con trastuzumab e hanno dimostrato che i tumori HER2-negativi appartengono al gruppo con beneficio moderato, offrendo quindi una giustificazione per testare trastuzumab nelle pazienti con tumori mammari HER2-negativi (studio NSABP B-47).