giovedì, 25 febbraio 2021
Medinews
9 Dicembre 2014

MIGLIORE SOPRAVVIVENZA GLOBALE NEL MELANOMA CON LA COMBINAZIONE DI DABRAFENIB E TRAMETINIB

Dabrafenib e trametinib in combinazione migliorano significativamente la sopravvivenza globale, rispetto alla monoterapia con vemurafenib, in pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E o V600K, non trattati precedentemente, senza aumentarne la tossicità globale. Gli inibitori di BRAF, vemurafenib e dabrafenib, hanno mostrato efficacia in monoterapia nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E o V600K, non trattati precedentemente. La combinazione di dabrafenib con l’inibitore di MEK trametinib, rispetto a solo dabrafenib, ha potenziato l’attività antitumorale in questa popolazione di pazienti. In questo studio di fase III, in aperto, ricercatori europei (in Italia, il gruppo dell’Istituto Oncologico Veneto, IRCCS, di Padova), in collaborazione con colleghi israeliani, russi, australiani e statunitensi, hanno randomizzato 704 pazienti con melanoma metastatico con una mutazione BRAF V600 alla combinazione di dabrafenib (150 mg x 2 volte al giorno) e trametinib (2 mg una volta al giorno) oppure a vemurafenib (960 mg x 2 volte al giorno) per os, come terapia di prima linea. Endpoint primario era la sopravvivenza globale. Nell’analisi ad interim programmata della sopravvivenza globale, eseguita dopo manifestazione del 77% degli eventi totali attesi, il tasso di sopravvivenza globale a 12 mesi era pari a 72% (intervallo di confidenza [IC] 95%: 67 – 77) nel gruppo con terapia combinata e a 65% (IC 95%: 59 – 70) in quello che ha ricevuto vemurafenib (hazard ratio di morte nel gruppo con la combinazione 0.69, IC 95%: 0.53 – 0.89; p = 0.005). Nell’analisi ad interim, il limite di blocco pre-specificato è stato oltrepassato e lo studio è stato interrotto per efficacia a luglio 2014. Nello studio pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), la sopravvivenza mediana libera da progressione era 11.4 mesi nel gruppo con la combinazione e 7.3 mesi in quello con vemurafenib (hazard ratio 0.56, IC 95%: 0.46 – 0.69; p < 0.001). Il tasso di risposta obiettiva era 64% nel gruppo con terapia di combinazione vs 51% in quello con vemurafenib (p < 0.001). I tassi di eventi avversi gravi e le interruzioni dei farmaci in studio erano simili nei due gruppi. Carcinoma squamocellulare cutaneo e cheratoacantoma si sono manifestati nell’1% dei pazienti inclusi nel gruppo di pazienti randomizzati alla combinazione e nel 18% di quelli trattati con vemurafenib. In conclusione, la combinazione di dabrafenib e trametinib, quando comparata a vemurafenib in monoterapia, ha significativamente migliorato la sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E o V600K, non trattati precedentemente, senza peggiorare la tossicità globale.
La dott.ssa Vanna Chiarion-Sileni, responsabile della SSD Oncologia del Melanoma e dell’Esofago, Istituto Oncologico Veneto, IRCCS, di Padova, sottolinea che “nei pazienti con melanoma metastatico V600 mutato, non pretrattati, tre studi di fase III1,2,3, due in doppio cieco e uno in aperto, tutti pubblicati sul New England Journal of Medicine nel 2014, hanno concordemente dimostrato che la doppia inibizione di BRAF e di MEK è superiore alla sola inibizione di BRAF in termini di percentuale di risposte globali (45 – 51% vs 64 – 68%), durata della risposta (7.3 vs 13.8), sopravvivenza libera da progressione (9 – 11 mesi con 4 mesi di incremento) e sopravvivenza globale (incremento del 30 – 40%), anche se il follow-up non è ancora sufficiente per una valutazione conclusiva sulla OS. La combinazione di un inibitore di MEK (MEKi) con un inibitore di BRAF (BRAFi) riduce inoltre significativamente la tossicità cutanea (carcinoma squamocellulare, cheratoacantomi e papillomi cutanei). Non viene invece ridotta la fotosensibilizzazione indotta da vemurafenib e la febbre indotta da dabrafenib che risulta anzi incrementata nella combinazione (53% vs 21%), con diminuzione della frazione di eiezione (sia per trametinib che per cobimetinib) e incremento di retinopatie”. In conclusione, la dott.ssa Chiarion-Sileni aggiunge che “un follow-up maggiore consentirà di capire se sia incrementata, e di quanto, la percentuale di pazienti lungo sopravviventi, senza insorgenza di resistenza (circa il 5 – 8% con il solo BRAFi), e se possano essere confermati i risultati a lungo termine della fase II che indicano mediane di OS di 25 mesi. Saranno da valutare a lungo termine anche le alterazioni della funzionalità cardiaca. Rimane il dato rilevante che dal 2011 al 2014 la OS nel melanoma metastatico BRAF mutato è triplicata rispetto alla OS ottenibile con la chemioterapia”.
Bibliografia:
1. Long G.V. et al. N Engl J Med 2014 Nov 13;371(20):1877-88. doi: 10.1056/NEJMoa1406037
2. Larkin J. et al. N Engl J Med 2014 Nov 13;371(20):1867-76. doi: 10.1056/NEJMoa1408868
3. Robert C. et al. N Engl J Med 2014 Nov 16 [Epub ahead of print]. doi: 10.1056/NEJMoa1412690
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