MIGLIORE SOPRAVVIVENZA CON INIBIZIONE MEK NEL MELANOMA CON MUTAZIONE BRAF

Mutazioni attivanti nella serin/treonin protein-chinasi B-RAF (BRAF) sono state osservate nel 50% dei pazienti con melanoma in stadio avanzato. La terapia con inibitore BRAF selettivo migliora la sopravvivenza, rispetto alla chemioterapia, ma le risposte sono spesso di breve durata. Vari studi hanno suggerito la possibilità di utilizzo dell’inibizione MEK in questa popolazione. Nello studio METRIC, aperto, di fase 3, gli investigatori hanno randomizzato 322 pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600E o V600K a ricevere un inibitore selettivo di MEK, trametinib (2 mg per via orale), una volta al giorno oppure chemioterapia contenente dacarbazina (1000 mg/m² di superficie corporea) o paclitaxel (175 mg/m²) per via endovenosa ogni 3 settimane. Ai pazienti nel gruppo randomizzato a chemioterapia che mostravano progressione della malattia è stato offerto il passaggio al trattamento con trametinib. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione ed endpoint secondario era la sopravvivenza globale. Nello studio, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine, la sopravvivenza mediana libera da progressione è risultata di 4,8 mesi nel gruppo randomizzato a trametinib e di 1,5 mesi in quello a chemioterapia (hazard ratio [HR] per progressione della malattia o morte nel gruppo trametinib 0,45; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,33 – 0,63; p < 0,001). Dopo 6 mesi, il tasso di sopravvivenza globale è risultato dell’81% nel gruppo trametinib e del 67% con la chemioterapia, malgrado il ‘crossover’ (HR per decesso 0,54; IC 95%: 0,32 – 0,92; p = 0,01). Rash cutaneo, diarrea ed edema periferico sono stati gli effetti tossici più comunemente osservati nel primo gruppo di studio, trattati con interruzione o riduzione della dose, mentre una riduzione asintomatica e reversibile della frazione di eiezione cardiaca ed effetti tossici a livello oculare si sono manifestati più raramente. Non sono state osservate invece neoplasie secondarie della cute. In conclusione, trametinib, rispetto alla chemioterapia, ha migliorato i tassi di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma metastatico che presentava mutazione BRAF V600E o V600K.

Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. New England Journal of Medicine 2012 Jul 12;367(2):107