LUX-LUNG3: ATTIVITÀ DI AFATINIB SULLE MUTAZIONI NON COMUNI DI EGFR NEL TUMORE AL POLMONE NSCLC

Al congresso ESMO 2012, tenutosi a Vienna tra il 28 settembre e il 2 ottobre, J. C. Yang del National Taiwan University Hospital di Taipei ha presentato il primo dei due importanti aspetti dello studio LUX-Lung3, di fase III, che ha esaminato l’efficacia di afatinib vs cisplatino/pemetrexed (CP) nel tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni del gene del recettore per il fattore di crescita epidermica (EGFR). Questo studio ha valutato l’attività di afatinib in prima linea nel tumore al polmone NSCLC con mutazioni EGFR non comuni e suggerisce che nei pazienti con i principali tipi di mutazioni EGFR non comuni possono essere osservate risposte RECIST e un prolungato controllo della malattia. Afatinib, inibitore irreversibile dei recettori appartenenti alla famiglia ErbB, cioè di EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) e ErbB4, ha mostrato attività in vitro verso mutazioni EGFR attivanti e resistenti. Lo studio LUX-Lung3 ha dimostrato la superiorità di afatinib sulla combinazione CP in 345 pazienti naïve al trattamento con NSCLC positivo alla mutazione EGFR: la sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 11.1 vs 6.9 mesi (HR 0.58, p = 0.0004 nella coorte ‘intention-to-treat’) e di 13.6 vs 6.9 mesi (HR = 0.47; p < 0.0001 nei pazienti con mutazioni comuni [Del19/L858R]; n = 308). Le mutazioni EGFR non comuni sono state determinate con metodica centralizzata di screening del EGFR (Therascreen29). Nello studio qui presentato, pubblicato sulla rivista Annals of Oncology (vedi abstr. 1252P, pag. ix410), sono stati coinvolti 345 pazienti, stratificati in base alla mutazione rilevata (Del19, L858R, altre) e randomizzati (2:1) ad afatinib 40 mg/die per os o CP per via endovenosa (75 mg/m² + 500 mg/m² ogni 21 giorni, per un massimo di 6 cicli), fino a progressione. Le mutazioni non comuni sono state classificate in 5 gruppi: T790M, G719X, S768I, inserzione nell’esone 20 e L861Q, in cui i primi 3 gruppi includevano pazienti con doppia mutazione. La PFS, la migliore risposta globale e la riduzione del tumore sono state descritte, con revisione indipendente, per ogni paziente all’interno di questi 5 gruppi. I risultati presentati dagli autori indicano che le mutazioni non comuni riguardavano il 10.7% della popolazione in studio (n = 37, 26 trattati con afatinib e 11 con CP). Considerando i singoli gruppi: 11 pazienti trattati con afatinib e 2 con CP hanno presentato mutazione T790M de novo, 6 con afatinib e 3 con CP inserzioni nell’esone 20, 3 con afatinib e 3 con CP mutazione G719X, 3 con afatinib e 3 con CP mutazione L861Q e 3 con afatinib e 0 con CP mutazione S768I. L’abitudine al fumo (non fumatori rispettivamente: 65 vs 82%) e la presenza di metastasi cerebrali (27 vs 0%) ed epatiche (27 vs 18%) non erano bilanciate nei due bracci (afatinib e CP) prima del trattamento. Tra i 32 pazienti con lesioni target, 19 dei 23 in trattamento con afatinib e 8 dei 9 con CP hanno ottenuto una riduzione misurabile del tumore. Le ridotte dimensioni del campione nella coorte con mutazioni non comuni, l’eterogeneità molecolare e le differenze numeriche nei sottogruppi genetici hanno impedito analisi statistiche formali. I ricercatori hanno tuttavia osservato una risposta tumorale e una PFS prolungata nei pazienti trattati con afatinib che presentavano mutazioni L858R + T790M (una risposta parziale [PR] di 11.0 mesi e 3 stabilizzazioni della malattia [SD] per più di 9.6, 8.5 e 6.7 mesi), mutazione L861Q (una SD di 8.3 mesi), mutazione G719X (una PR di 10.8 mesi), mutazioni S768I + L858R (una PR per più di 13.8 mesi) e mutazione S768I (una PR per più di 19.2 mesi). In conclusione, risposte RECIST e controllo prolungato della malattia sono state osservate nei pazienti che presentavano i principali tipi di mutazioni EGFR non comuni. Tuttavia, secondo gli autori l’efficacia di afatinib nei pazienti con NSCLC con mutazioni EGFR non comuni dovrebbe essere esplorata in nuovi studi che prendano in considerazione coorti più ampie.

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