Most patients with anaplastic lymphoma kinase (ALK)-rearranged or ROS proto-oncogene 1 (ROS1)-rearranged non-small-cell lung cancer (NSCLC) are sensitive to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy, but resistance invariably develops, commonly within the CNS. This study aimed to analyse the safety, efficacy, and pharmacokinetic properties of lorlatinib, a novel, highly potent, selective, and brain-penetrant ALK and ROS1 TKI with preclinical activity against … (leggi tutto)
Questo studio di fase I evidenzia come lorlatinib (ALK e ROS1 tirosin-chinasi inibitore) sia attivo in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV (inclusi quelli che si presentano con localizzazioni cerebrali secondarie) ALK- o ROS1-positivi e che abbiano ricevuto almeno due ALK inibitori precedentemente.Da gennaio 2014 a luglio 2015, 54 pazienti vengono inseriti nello studio e ricevono almeno una dose di lorlatinib che varia da 10 mg a 200 mg/die oppure da 35 a 100 mg due volte al dì, con un minimo di 3 pazienti per ciascuna dose. L’obiettivo primario era la tossicità dose-limitante durante il ciclo 1. Dei 54 pazienti, 41 (77%) erano positivi per ALK e 12 (23%) ROS1 positivi. Ventotto pazienti (52%) avevano ricevuto almeno due ALK inibitori precedentemente e 39 (72%) si presentavano con localizzazioni cerebrali secondarie al basale. I principali effetti collaterali farmaco-correlati sono stati l’ipercolesterolemia (72%), ipertrigliceridemia (39%), neuropatia periferica (39%), edemi periferici (39%). Una tossicità dose-limitante si è registrata a 200 mg, trattandosi di effetto collaterale neurocognitivo di grado 2 (eloquio rallentato e difficoltà nella formulazione delle frasi). Non è stata identificata una dose massima tollerata e il dosaggio pari a 100 mg/die è stato selezionato come dose per gli studi di fase II. Il tasso di risposta fra i pazienti ALK-positivi è stato pari al 46% con una durata media di risposta di 12,4 mesi. Nei pazienti ROS1-positivi la risposta si è osservata in 6 su 12 pazienti (50%), inclusi 2 su 7 che avevano già ricevuto crizotinib e la durata media di risposta è stata pari a 12 mesi. Nei pazienti con malattia cerebrale misurabile il tasso di risposta è risultato uguale al 46%.
Il farmaco risulta pertanto essere attivo in questo gruppo di pazienti ed in particolare nei casi divenuti resistenti ad altri inibitori tirosin-chinasici. In corso anche uno studio di fase III di prima linea confrontante lorlatinib verso crizotinib in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV ALK-positivi. Alcune osservazioni: il farmaco si prospetta essere una valida molecola nel trattamento dei pazienti ALK-positivi già trattati con precedenti inibitori in ragione della sua attività e anche di un profilo di tollerabilità comunque con caratteristiche in parte differenti rispetto ad inibitori di I e II generazione; difficile pensare un adeguato algoritmo terapeutico avendo al momento in Italia una disponibilità solo parziale (e spesso non adeguata) degli ALK inibitori; da chiedersi quale significato possa avere (se non in termini di approvazione da parte delle agenzie regolatorie del farmaco) uno studio randomizzato verso crizotinib nei pazienti naïve … avendo già dati cosi significativi di alectinib nello stesso setting di pazienti. Ben peggiore lo scenario italiano al momento per ROS1 dove non disponiamo di un inibitore tirosin-chinasico approvato e rimborsato e anche nell’ambito di trials clinici l’unico accesso al farmaco è possibile solo in pazienti già pretrattati con chemioterapia. Infine, a monte di tutto ciò, c’è da chiedersi se lo screening di questi pazienti venga davvero fatto in tutti quelli che vengono indicati nelle Linee Guida nazionali ed internazionali.
