LETROZOLE E TAMOXIFENE DA SOLI O IN SEQUENZA PER LA PREVENZIONE DELLA RECIDIVA DI CANCRO AL SENO IN POST-MENOPAUSA

In un aggiornamento dello studio Breast International Group (BIG) 1-98, ad un follow-up mediano di 8.1 anni, la monoterapia con letrozole ha mostrato una riduzione, rispetto a tamoxifene, della probabilità di recidiva e mortalità nelle donne con cancro al seno ormono-sensibile in fase precoce. Anche trattamenti sequenziali di letrozole e tamoxifene possono rivelarsi utili strategie quando si considerino rischi individuali di recidiva e tollerabilità al trattamento. Donne in post-menopausa con cancro al seno ormono-sensibile presentano un rischio persistente e prolungato di recidiva del tumore e di morte specifica. BIG 1-98 è uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, che ha comparato la monoterapia con tamoxifene o letrozole per 5 anni, o il trattamento sequenziale di uno dei due farmaci somministrato per 2 anni, seguito dall’altro per 3 anni, in donne in post-menopausa con questa forma di cancro al seno. La randomizzazione è stata eseguita a blocchi stratificati secondo opzione di randomizzazione a due o quattro bracci, centro partecipante e uso di chemioterapico. Pazienti, investigatori, personale che si occupava dei dati e medico di controllo non erano a conoscenza del trattamento. Endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (eventi: recidiva di cancro al seno, secondo cancro primario al seno controlaterale o in altro sito oppure morte senza precedente evento di cancro); endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, l’intervallo libero da recidiva distante (DRFI) e l’intervallo libero da cancro al seno (BCFI). La comparazione delle monoterapie includeva pazienti randomizzate a tamoxifene o a letrozole per 5 anni. Nel 2005, dopo che è stato osservato un beneficio significativo sulla sopravvivenza libera da malattia con letrozole, rispetto a tamoxifene, è stata introdotta una modifica al protocollo che permettesse il ‘crossover’ a letrozole delle pazienti che ancora ricevevano solo tamoxifene. Modelli di Cox e stime di Kaplan-Meier con IPCW (probabilità inversa pesata per dati troncati) sono stati usati per valutare il ‘crossover’ selettivo a letrozole delle pazienti nel braccio di trattamento con tamoxifene (n = 619). La comparazione dei trattamenti sequenziali con la monoterapia includeva pazienti randomizzate a letrozole per 5 anni, a letrozole per 2 anni seguito da tamoxifene per altri 3 o a tamoxifene per 2 anni seguito da letrozole per altri 3. I trattamenti sono stati portati a termine da tutte le pazienti e i risultati di sicurezza e degli eventi avversi, che si sono manifestati durante i 5 anni di trattamento, sono stati descritti in altra pubblicazione. Il follow-up continua tuttora per le pazienti arruolate nell’opzione a quattro bracci. Lo studio pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract originale) ha incluso 8010 pazienti, seguite per un follow-up mediano di 8.1 anni (range: 0 – 12.4): 2459 donne erano state randomizzate a monoterapia con tamoxifene per 5 anni e 2463 a monoterapia con letrozole per 5 anni. Nell’opzione a quattro bracci, 1546 erano state assegnate a letrozole per 5 anni, 1548 a tamoxifene per 5 anni, 1540 a letrozole per i primi 2 anni, seguito da tamoxifene per altri 3, e 1548 a tamoxifene per 2 anni, seguito da letrozole per altri 3. Ad un follow-up mediano di 8.7 anni dalla randomizzazione (range: 0 – 12.4), la monoterapia con letrozole è risultata significativamente più efficace di tamoxifene, sia all’analisi IPCW che ‘intention-to-treat’: con analisi IPCW, l’hazard ratio (HR) di sopravvivenza libera da malattia era 0.82 (IC 95%: 0.74 – 0.92), quello di sopravvivenza globale era 0.79 (0.69 – 0.90), di DRFI 0.79 (0.68 – 0.92) e di BCFI 0.80 (0.70 – 0.92), mentre all’analisi ‘intention-to-treat’ gli HR erano rispettivamente 0.86 (0.78 – 0.96), 0.87 (0.77 – 0.999), 0.86 (0.74 – 0.998) e 0.86 (0.76 – 0.98). Ad un follow-up mediano di 8.0 anni dalla randomizzazione (range: 0 – 11.2) nella comparazione dei gruppi sequenziali con la monoterapia contenente letrozole non sono state osservate differenze significative in nessuno dei quattro endpoint per ciascuna sequenza. Le stime ‘intention-to-treat’ a 8 anni (ciascuna con SE ≤ 1.1%) con letrozole in monoterapia, letrozole seguito da tamoxifene e tamoxifene seguito da letrozole erano rispettivamente 78.6, 77.8 e 77.3% per la sopravvivenza libera da malattia, 87.5, 87.7 e 85.9% per la sopravvivenza globale, 89.9, 88.7 e 88.1% per DRFI e 86.1, 85.3 e 84.3% per BCFI.