LAPATINIB E TRASTUZUMAB NEL TUMORE MAMMARIO INIZIALE HER2-POSITIVO: ‘OUTCOME’ DI SOPRAVVIVENZA DELLO STUDIO MULTICENTRICO, RANDOMIZZATO, IN APERTO, DI FASE III, NeoALTTO, E LORO ASSOCIAZIONE CON LA RISPOSTA PATOLOGICA COMPLETA

Le pazienti che ottengono risposta patologica completa dopo terapia anti-HER2 neoadiuvante mostrerebbero sopravvivenza libera da eventi e globale più lunga delle pazienti che non ottengono la remissione patologica completa. I risultati dello studio randomizzato, di fase III, NeoALTTO, condotto in donne con tumore mammario iniziale HER2-positivo, ha evidenziato un miglioramento significativo dei tassi di risposta patologica completa con la combinazione di lapatinib e trastuzumab, rispetto a uno dei due farmaci in monoterapia. Questo studio, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), descrive i risultati relativi agli endpoint secondari, pre-specificati, di sopravvivenza libera da eventi e globale e ha valutato l’associazione tra questi ‘outcome’ e la risposta patologica completa. I ricercatori afferenti allo studio NEoALTTO (in Italia, il gruppo dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano) hanno arruolato donne con tumore mammario iniziale HER2-positivo e le hanno randomizzate a lapatinib orale (1500 mg) oppure a trastuzumab per via endovenosa (4 mg/kg come dose di carico, seguita da 2 mg/kg) o alla combinazione di lapatinib (1000 mg) e trastuzumab (stesso dosaggio utilizzato in monoterapia) per 6 settimane, seguiti da altre 12 settimane della terapia anti-HER2 assegnata in combinazione con paclitaxel settimanale (80 mg/m²). La chirurgia definitiva è stata eseguita 4 settimane dopo l’ultima dose di paclitaxel. Dopo trattamento chirurgico, le donne hanno ricevuto tre cicli di FEC (fluorouracile 500 mg/m², epirubicina 100 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m²), somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane, seguito da 34 settimane della stessa terapia assegnata nel trattamento neoadiuvante anti-HER2. Endpoint primario era la risposta patologica completa; endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da eventi e globale (analisi ‘intention-to-treat’) e l’associazione tra risposta patologica completa e sopravvivenza libera da eventi e globale (analizzata con analisi di ‘landmark’ 30 settimane dopo la randomizzazione). Il follow-up è attualmente in corso. In totale, sono state arruolate 455 pazienti: 154 (34%) assegnate a lapatinib, 149 (33%) a trastuzumab e 152 (33%) alla combinazione di lapatinib e trastuzumab. A un follow-up degli eventi di 3.77 anni (IQR: 3.50 – 4.22), la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni è risultata pari al 78% (IC 95%: 70 – 84) nel gruppo trattato con lapatinib, al 76% (IC 95%: 68 – 82) nel gruppo con trastuzumab e all’84% (IC 95%: 77 – 89) nel gruppo con la combinazione. La sopravvivenza libera da eventi non differiva nei due gruppi randomizzati a lapatinib e a trastuzumab in monoterapia (HR 1.06, IC 95%: 0.66 – 1.69; p = 0.81) e neanche tra il gruppo trattato con la combinazione e quello con solo trastuzumab (HR 0.78, IC 95%: 0.47 – 1.28; p = 0.33). Il follow-up mediano di sopravvivenza era 3.84 anni (IQR: 3.60 – 4.24) e la sopravvivenza globale a 3 anni era pari al 93% (IC 95%: 87 – 96) con lapatinib, al 90% (IC 95%: 84 – 94) con trastuzumab e 95% (IC 95%: 90 – 98) con la terapia di combinazione. La sopravvivenza globale non differiva significativamente tra i gruppi trattati con lapatinib e con trastuzumab (HR 0.86, IC 95%: 0.45 – 1.63; p = 0.65) e neanche tra i gruppi trattati con la combinazione o con solo trastuzumab (HR 0.62, IC 95%: 0.30 – 1.25; p = 0.19). Le analisi di ‘landmark’ hanno evidenziato una sopravvivenza libera da eventi a 3 anni significativamente migliore nelle donne che hanno ottenuto risposta patologica completa, rispetto a quelle che non hanno risposto alla terapia (HR 0.38, IC 95%: 0.22 – 0.63; p = 0.0003) e così anche per la sopravvivenza globale a 3 anni (HR 0.35, IC 95%: 0.15 – 0.70; p = 0.005). Eventi avversi si sono manifestati in 149 pazienti (99%) che hanno ricevuto lapatinib, in 142 donne (96%) trattate con trastuzumab e in 147 (99%) con terapia di combinazione. Gli eventi avversi più comuni erano diarrea, rash o eritema cutaneo, eventi avversi epatici e neutropenia (non correlata alla somministrazione di FEC) ed erano consistenti con i noti profili di sicurezza di lapatinib e trastuzumab. Sono stati osservati 3 eventi cardiaci primari e otto secondari, ma non è stata registrata alcuna differenza significativa nell’incidenza di eventi cardiaci primari o di qualsiasi tipo, tra i gruppi di trattamento. In conclusione, sebbene la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza globale non differissero tra gruppi di trattamento, i risultati di questo studio confermano che le pazienti che ottengono remissione patologica completa dopo terapia neoadiuvante anti-HER2 hanno una sopravvivenza libera da eventi e globale più lunga rispetto a quelle che non l’hanno ottenuta.