INIBIZIONE DI MEK NEL MELANOMA CON MUTAZIONE BRAF

In una lettera all’editore del New England Journal of Medicine, il prof. Paolo Ascierto dell’Istituto Nazionale Tumori, Fondazione Pascale di Napoli, ha espresso la necessità di conoscere più dettagliatamente i dati sull’effetto di alcune nuove terapie per il melanoma con mutazione BRAF. Sebbene l’efficacia degli inibitori della serin-treonin protein-chinasi (BRAF) sia stata verificata in pazienti con melanoma avanzato con mutazione V600E BRAF, i dati sulla popolazione con mutazione V600K BRAF sono invece più limitati e meno incoraggianti. Uno studio di fase II con vemurafenib ha mostrato una risposta parziale in 4 dei 10 pazienti con mutazioni V600K BRAF, ma non ha fornito i dati di sopravvivenza libera da progressione in questi pazienti. Lo studio BREAK-2 (BRAF Inhibitor V600 E and K Metastatic Melanoma Phase 2) con dabrafenib ha evidenziato tassi di risposta globale e sopravvivenza mediana libera da progressione più bassi nei 16 pazienti che presentavano mutazione V600K rispetto ai 76 con mutazione V600E (rispettivamente 13 vs 59% e 19.7 vs 26.7 settimane). Sebbene siano stati osservati significativi miglioramenti rispetto alla chemioterapia, la risposta a trametinib nei pazienti con mutazione V600E arruolati nello studio METRIC (MEK versus DTIC or Taxol in Metastatic Melanoma), descritta da Flaherty e colleghi (nel numero del 12 luglio della stessa rivista), non era superiore a quella precedentemente osservata con inibitori di BRAF. Lo studio ha incluso 40 pazienti con mutazione V600K e, sebbene il quoziente di rischio (hazard ratio) di progressione della malattia e morte abbia favorito il gruppo trattato con trametinib, rispetto alla chemioterapia, non sono stati comunicati i dati relativi al tasso di risposta globale né di sopravvivenza libera da progressione nei pazienti trattati con l’inibitore di MEK. Trametinib potrebbe dunque essere più efficace degli inibitori di BRAF in questi pazienti e sarebbe utile conoscere questi risultati.
Gli autori dello studio METRIC, rispondendo al quesito, sottolineano che, come ha evidenziato il prof. Ascierto nella lettera all’editore, sono stati arruolati solo 40 pazienti con mutazioni V600K in questo studio di fase III, 29 dei quali sono stati randomizzati a trametinib e 11 a chemioterapia. La sopravvivenza mediana libera da progressione nei 29 pazienti in terapia con trametinib è risultata di 4.8 mesi e 18 di questi hanno manifestato progressione della malattia prima della pubblicazione dello studio. La sopravvivenza mediana libera da progressione nel gruppo che ha ricevuto la chemioterapia è stata invece di 1.5 mesi e 8 hanno mostrato progressione della malattia (hazard ratio 0.50, intervallo di confidenza [IC] 95%: 0.18 – 1.35; p = 0.08). Tre risposte parziali e nessuna risposta completa sono state osservate tra i 29 pazienti con mutazione V600K con un tasso di risposta del 10% (IC 95%: 2 – 27), rispetto a due risposte parziali e nessuna risposta completa nel gruppo a chemioterapia (tasso di risposta 18%, IC 95%: 2 – 52).

MEK Inhibition in BRAF-Mutated Melanoma. New England Journal of Medicine 2012 October 4; 367(14):1364 author reply 1365