INIBIZIONE COMBINATA DI BRAF E MEK VS SOLA INIBIZIONE BRAF NEL MELANOMA

La combinazione di dabrafenib e trametinib, rispetto a solo dabrafenib, migliora il tasso di sopravvivenza libera da progressione in pazienti con melanoma metastatico e mutazioni di BRAF V600E o V600K, precedentemente non trattati. L’inibizione combinata di BRAF e MEK, rispetto alla sola inibizione BRAF, ha mostrato ritardare l’insorgenza della resistenza e ridurre gli effetti tossici nei pazienti con melanoma e mutazioni BRAF V600E o V600K. In questo studio di fase III, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), ricercatori australiani, europei (in Italia, i gruppi della Fondazione IRCCS, Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, Istituto Oncologico Veneto, IRCCS di Padova, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo e Regina Elena, Istituto Nazionale dei Tumori di Roma), russi e statunitensi hanno randomizzato 423 pazienti con melanoma non operabile in stadio IIIC o IV, con mutazione BRAF V600E o V600K, precedentemente non trattati, alla combinazione di dabrafenib (150 mg due volte al giorno per os) e trametinib (2 mg al giorno per os) oppure a dabrafenib e placebo. Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, endpoint secondari erano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta, la durata della risposta e la sicurezza. Gli autori hanno anche condotto un’analisi ad interim della sopravvivenza globale, programmata precedentemente. I risultati indicano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9.3 mesi nel gruppo randomizzato alla combinazione dabrafenib-trametinib e di 8.8 mesi in quello a solo dabrafenib (hazard ratio di progressione o morte nel gruppo dabrafenib-trametinib 0.75, intervallo di confidenza [IC] 95%: 0.57 – 0.99; p = 0.03). Il tasso di risposta globale è risultato pari al 67% nel gruppo dabrafenib-trametinib vs 51% in quello a solo dabrafenib (p = 0.002). Dopo 6 mesi, il tasso di sopravvivenza globale, nell’analisi ad interim, è risultato pari al 93% con dabrafenib-trametinib e all’85% con solo dabrafenib (hazard ratio di morte 0.63, IC 95%: 0.42 – 0.94; p = 0.02). Tuttavia, il confine specificato di blocco dell’efficacia non è stato superato (p a due code = 0.00028). I tassi di eventi avversi erano simili nei due gruppi, sebbene più modificazioni di dose siano state richieste nel gruppo di combinazione dabrafenib-trametinib. La percentuale di carcinoma cutaneo a cellule squamose era più bassa nel gruppo dabrafenib-trametinib che in quello con solo dabrafenib (2 vs 9%), mentre l’iperpiressia si è manifestata in più pazienti (51 vs 28%) ed era più frequentemente grave (grado 3: 6 vs 2%) nel gruppo con dabrafenib-trametinib. In conclusione, la combinazione di dabrafenib e trametinib ha migliorato il tasso di sopravvivenza libera da progressione, rispetto a solo dabrafenib, nei pazienti con melanoma metastatico e mutazioni BRAF V600E o V600K, precedentemente non trattati.
Secondo il dottor Mario Mandalà, dirigente medico nell’Unità di Oncologia dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo e autore di questa ricerca, “lo studio dimostra per la prima volta che la combinazione di un BRAF inibitore (dabrafenib) con un MEK inibitore (trametinib) è superiore al BRAF inibitore (dabrafenib) da solo nei pazienti con melanoma in fase avanzata con mutazione BRAFV600. La terapia di combinazione rappresenta un nuovo standard terapeutico in questi pazienti; non solo è più efficace ma riduce l’effetto stimolatorio paradosso dei BRAF inibitori in monoterapia, meccanismo che è alla base dell’insorgenza di carcinomi squamo-cellulari in questi pazienti nonché della potenziale stimolazione di ‘dormancy cells’. La combinazione è attualmente uno standard terapeutico negli Stati Uniti, mentre non è ancora approvata in Europa e in Italia è disponibile mediante la procedura dell’uso nominale. Lo studio dei meccanismi di resistenza intrinseci e acquisiti, nonché la combinazione delle terapie target con gli anticorpi immunomodulanti – afferma il dott. Mandalà, – rappresentano le sfide che affronteremo nella strategia terapeutica di questi pazienti al fine di migliorare in maniera consistente e duratura le risposte e i tassi di controllo della malattia a lungo termine.”