INIBIZIONE COMBINATA DI BRAF E MEK NEL MELANOMA CON MUTAZIONI BRAF V600

La resistenza alla terapia con inibitori di BRAF è associata alla riattivazione della via MAPK (mitogen-activated protein kinase). Per esaminare questo aspetto, ricercatori dei maggiori centri oncologici statunitensi in collaborazione con colleghi australiani hanno condotto uno studio di fase 1 e 2 sul trattamento combinato con dabrafenib, un inibitore selettivo di BRAF, e trametinib, un inibitore selettivo della chinasi MAPK (MEK). In questo studio, in aperto, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine, che ha coinvolto 247 pazienti con melanoma metastatico e mutazioni BRAF V600, gli autori hanno valutato l’attività farmacocinetica e la sicurezza della somministrazione orale di dabrafenib (75 o 150 mg due volte al giorno) e trametinib (1 o 1,5 o 2 mg al giorno) in 85 pazienti e successivamente hanno randomizzato altri 162 pazienti alla terapia di combinazione con dabrafenib (150 mg) e trametinib (1 o 2 mg) o alla monoterapia con dabrafenib. Endpoint primari erano l’incidenza di carcinoma cutaneo a cellule squamose, la sopravvivenza libera da progressione del melanoma e la risposta alla terapia; endpoint secondari erano invece la sopravvivenza globale e l’attività farmacocinetica. I risultati dello studio hanno indicato che effetti tossici dose-limitanti non erano frequenti nei pazienti che hanno ricevuto la combinazione di 150 mg dabrafenib e 2 mg trametinib (combinazione 150/2). L’incidenza di carcinoma cutaneo a cellule squamose è stato osservato nel 7% dei pazienti che hanno ricevuto la combinazione 150/2 e nel 19% di quelli trattati con la monoterapia (p = 0,09); mentre la febbre era più comune nel gruppo di combinazione 150/2 che in quello di monoterapia (71 vs 26%). La sopravvivenza mediana libera da progressione nel gruppo di combinazione 150/2 è risultata pari a 9,4 mesi, rispetto a 5,8 mesi nel gruppo di monoterapia (hazard ratio per progressione o morte 0,39; intervallo di confidenza [IC] 95%: 0,25 – 0,62; p < 0,001). Il tasso di risposta completa o parziale con la terapia di combinazione 150/2 è stato del 76%, rispetto al 54% in quello di monoterapia (p = 0,03). In conclusione, dabrafenib e trametinib hanno mostrato di poter essere combinati al pieno dosaggio terapeutico in modo sicuro. Il tasso di febbre è aumentato con la terapia di combinazione, mentre quello di lesioni proliferative della cute si era ridotto anche se non significativamente, e infine la sopravvivenza libera da progressione è significativamente migliorata.

Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. New England Journal of Medicine 2012 Nov 1;367(18):1694