Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth

Molecular alterations in genes involved in DNA mismatch repair (MMR) promote cancer initiation and foster tumour progression. Cancers deficient in MMR frequently show favourable prognosis and indolent progression. The functional basis of the clinical outcome of patients with tumours that are deficient in MMR is not clear. Here we genetically inactivate MutL homologue 1 (MLH1) in colorectal, breast and pancreatic mouse cancer cells. The growth of MMR-deficient … (leggi tutto)

Come rendere “caldi” tumori normalmente freddi per il sistema immune, come i tumori del colon con stabilità dei microsatelliti o il carcinoma pancreatico? Certamente la tecnologia CRISPR-Cas9 utilizzata a livello preclinico in questo lavoro per inattivare MLH1 è molto elegante. Tuttavia viene dimostrato sia a livello preclinico che clinico come alcuni agenti a “basso costo” come l’alchilante temozolomide siano in grado di indurre al momento della resistenza acquisita uno status MSI-like ipermutato, utile per strategie di immunoterapia in tumori del colon MSS, ma con ipermetilazione di MGMT e quindi inizialmente sensibili alla temozolomide.