GUARDANDOCI INDIETRO, NON SI POTEVA FARE MEGLIO: ANALISI RETROSPETTIVA DELLO STUDIO ADIUVANTE CALGB 40101-ALLIANCE SUL TUMORE MAMMARIO

Il successo degli studi clinici di fase III può rappresentare una sfida, specialmente per quelli sul tumore mammario in cui la malattia con prognosi favorevole porta a un tasso di eventi più basso, richiedendo quindi per l’analisi un coorte più ampia e un prolungamento del follow-up anche se il disegno dello studio è semplice. L’editoriale pubblicato sul Journal of Clinical Oncology (leggi testo) evidenzia gli aspetti positivi e negativi di un ampio studio sulla terapia adiuvante del tumore mammario che doveva dare risposte rilevanti per la pratica clinica. Lo studio CALGB (The Cancer and Leukemia Group B) 40101-Alliance, di fase III, è iniziato nel 2002 e doveva rispondere a due quesiti: 1) se 6 cicli di chemioterapia adiuvante fossero superiori a 4 cicli della stessa terapia e 2) se paclitaxel (T) in monoterapia fosse equivalente (cioè non-inferiore) alla chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide (AC). Il disegno dello studio prevedeva un campione di 4646 pazienti per ottenere un HR di 0.77 di superiorità dei 6 cicli vs i 4 cicli di chemioterapia (HR 1.30 per 4 vs 6 cicli), con α di 0.5 (a due code) e potere del 91%. Lo stesso campione permetteva l’analisi di non-inferiorità della comparazione di T vs AC con α di 0.5 (a due code) e un margine di HR di 1.30. I risultati del primo quesito sono stati pubblicati nel 2012: 6 cicli di T o AC non erano superiori a 4 cicli (HR 1.12, IC 95%: 0.84 – 1.49; p = 0.44). Per il secondo, i risultati sono stati pubblicati nel 2014, e presentati in AiomNews n. 498 (leggi testo): T non era non-inferiore ad AC (ma potrebbe essere peggiore) sulla base dei risultati di sopravvivenza libera da progressione (PFS) (HR 1.26, con limite superiore di IC a una coda di 1.48). Gli autori dell’editoriale, delle Università di Toronto e McMaster di Hamilton in Canada e della Mayo Clinic di Rochester negli Stati Uniti, confermano la complessità dello studio: il disegno fattoriale può rispondere ai due quesiti utilizzando un singolo gruppo di dati, ma non deve esistere interazione tra i due quesiti di trattamento (durata e tipo). Perché, se questa esistesse, i quattro bracci dovrebbero essere analizzati separatamente, con il risultato di abbassare il potere dello studio per ogni quesito. Tuttavia, la tossicità di AC somministrato per 6 cicli è risultata aumentata in una più elevata percentuale di pazienti che non tolleravano la terapia rispetto a T per 6 cicli, suggerendo che esisterebbe un’interazione tra i due quesiti e quindi che i dati dovrebbero essere stati analizzati separatamente. Anche l’uso del disegno di non-inferiorità per rispondere al quesito di equivalenza tra chemioterapia adiuvante con T o AC ha mostrato simili risultati, sebbene fosse una scelta potenzialmente appropriata per lo studio CALGB 40101 in quel momento. Gli autori dell’editoriale ricordano che questo approccio è utile se la nuova terapia è meno costosa o più facile da somministrare o più sicura della terapia standard. Nello studio CALGB 40101, i ricercatori hanno fissato come limite di non-inferiorità un HR di 1.3, con potere dell’89%, e hanno osservato che T non era non-inferiore ad AC e non poteva quindi essere raccomandato come sostituto del trattamento standard. Poiché la dimostrazione di non-inferiorità richiede margini più bassi della superiorità è difficile comprendere perché gli autori abbiano utilizzato HR simili per entrambi i quesiti, ma in questo caso il risultante incremento del campione sarebbe stato proibitivo per la conduzione dello studio. L’arruolamento per lo studio CALGB 40101 è iniziato nel 2002 ed è continuato fino al 2010, ma bloccato nel 2008 per quanto riguardava la comparazione della durata del trattamento (6 vs 4 cicli) su raccomandazione del Data Safety Monitoring Board, anche se non è chiaro quali criteri siano stati utilizzati per questa raccomandazione. Lo studio non ha raggiunto il target di arruolamento (3871 di 4646 pazienti, cioè 83.3%), né il target del numero di eventi da osservare (437 di 567 eventi pianificati per la comparazione T vs AC, cioè 76.9%). Sembra che la causa di ciò sia il basso tasso di arruolamento, associato anche a modificazioni del protocollo durante la conduzione dello studio: nel 2003, è stata permessa la chemioterapia ‘dose-dense’ sia per T che per AC (somministrati ogni 2 settimane, invece che ogni 3, dopo pubblicazione dello studio CALGB 9741) e il supporto con fattori di crescita per i globuli bianchi; nel 2005, è stata allargata l’eleggibilità alle pazienti con 1 – 3 linfonodi positivi (invece di 0), presumibilmente per favorire l’arruolamento; nello stesso anno, è stato adottato anche il test di HER2 e il trattamento specifico. Anche se queste modifiche riflettono una buona pratica clinica e sono di minore importanza, hanno aumentato la complessità del disegno e offuscato l’interpretazione dei risultati. Pur tuttavia, ci si dovrebbe congratulare con gli investigatori per la loro perseveranza. I quesiti, al momento della pianificazione e all’inizio dello studio, erano validi, anche se i farmaci usati in terapia adiuvante non sono propriamente gli stessi di quelli usati per il tumore mammario metastatico e lo studio CALGB 40101 non ha considerato i risultati dei vari studi che hanno dimostrato la superiorità della poli-chemioterapia sulla monoterapia. Infine, però lo studio fornisce informazioni biologiche sulla chemioterapia adiuvante potenzialmente utili, anche se i risultati sono difficilmente generalizzabili nella pratica giornaliera, dato che molte donne ora ricevono sia taxani che antracicline.