sabato, 13 luglio 2024
Medinews
27 Febbraio 2013

FARMACOCINETICA, FARMACODINAMICA E MODELLING FARMACOCINETICO FISIOLOGICO DI ANTICORPI MONOCLONALI

Lo sviluppo di anticorpi monoclonali (mAb) e dei loro derivati funzionali costituisce un segmento in crescita della ‘pipeline’ di sviluppo dell’industria farmaceutica. Più di 25 mAb e derivati sono stati approvati per un’ampia gamma di applicazioni terapeutiche. Inoltre, circa 500 mAb e derivati sono attualmente a diversi livelli di sviluppo. Gli mAb sono grosse molecole terapeutiche (in generale, 2-3 ordini di grandezza più grandi della maggior parte dei farmaci di natura chimica), ma non sono solo questo. Tali composti hanno anche un comportamento farmacocinetico e farmacodinamico più complesso delle molecole più piccole: per le grandi dimensioni e la relativamente bassa permeabilità attraverso le membrane cellulari e la loro instabilità nel tratto gastrointestinale, vengono somministrati prevalentemente per via parenterale. La velocità e l’estensione della distribuzione di un mAb è molto limitata e dipende dalle caratteristiche di diffusione extravasale tessutale, dalla distribuzione in un determinato tessuto e dalla sua degradazione. L’eliminazione avviene principalmente attraverso catabolismo a peptidi più piccoli e singoli aminoacidi. Sebbene non definitivi, sono stati pubblicati studi per individuare i tessuti umani principalmente coinvolti nell’eliminazione degli mAb e sembra che molti tipi cellulari siano coinvolti in questo processo. Gli mAb possono essere rivolti contro svariati bersagli solubili o legati a membrana, quindi questi composti possono agire attraverso un’ampia gamma di meccanismi per ottenere l’effetto farmacologico desiderato. Gli mAb che hanno come bersaglio un antigene solubile generalmente esibiscono un’eliminazione di tipo lineare, mentre quelli che hanno come target un antigene legato alle membrane spesso subiscono eliminazione non lineare, primariamente per l’elevata affinità di legame del farmaco al bersaglio (target-mediated drug disposition, TMDD): questa interazione ad alta affinità degli mAb e dei loro derivati con il target farmacologico può spesso mostrare una cinetica non lineare. A causa delle differenze di specie (in particolare di affinità e abbondanza del target) nella farmacocinetica e farmacodinamica degli mAb, per velocizzare lo sviluppo degli mAb e dei loro derivati e per facilitare la selezione di appropriati regimi di dosaggio è stato utilizzato di routine il ‘modelling’ farmacocinetico/farmacodinamico. Gli autori svizzeri affermano anche che, sebbene gli approcci di ‘modelling’ abbiano aiutato a spiegare le variabili farmacocinetiche e farmacodinamiche di questi composti, sussiste una palese necessità di modelli più complessi per migliorare la conoscenza dei processi farmacocinetici e delle interazioni farmacodinamiche degli mAb con il sistema immunitario. Esistono diversi approcci applicati al ‘modelling’ farmacocinetico basato sulla fisiologia (PBPK) di mAb e grandi differenze tra i modelli sviluppati. Altre caratteristiche chiave, che devono essere considerate nei modelli PBPK degli mAb, sono il legame con il recettore Fc neonatale (FcRn, un importante meccanismo di salvataggio per gli anticorpi), il TMDD e il flusso linfatico. In conclusione, numerosi modelli sono stati descritti che considerano tutte o alcune di queste caratteristiche e l’uso di modelli PBPK potrebbe espandersi nei prossimi anni.

Pharmacokinetics, pharmacodynamics and physiologically-based pharmacokinetic modelling of monoclonal antibodies. Clinical Pharmacokinetics 2013 Feb;52(2):83
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