EFFETTI BIOLOGICI E CLINICI DI ABIRATERONE SULL’AZIONE DI CONTRASTO AL RIASSORBIMENTO DELL’OSSO E ANABOLICA DEL MICROAMBIENTE OSSEO

La somministrazione di abiraterone acetato è associata non solo a un significativo beneficio di sopravvivenza nei pazienti con tumore metastatico della prostata, resistente alla castrazione, sia naïve che trattati con la chemioterapia, ma anche a un ritardo del tempo allo sviluppo di eventi scheletrici e di progressione ossea, confermata radiologicamente. Questi benefici sull’apparato scheletrico possono essere legati a un effetto diretto sulle cellule tumorali prostatiche nel tessuto osseo, ma potrebbero anche essere dovuti ad un’azione diretta sul microambiente osseo. Ricercatori italiani, coordinati dal gruppo di Oncologia Medica, Laboratorio di Oncologia Traslazionale, Università Campus Bio-Medico di Roma, hanno esaminato questa ipotesi progettando uno studio in vitro per valutare un potenziale effetto diretto di abiraterone su osteoclasti/osteoblasti primari umani. In collaborazione con il gruppo di ricerca dell’Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano, coordinato dal Prof. Giorgio Scagliotti, gli autori dello studio pubblicato sulla rivista Oncotarget (leggi testo) hanno inoltre determinato le alterazioni dei marcatori del turnover osseo, CTX (Beta-Crosslaps Telopeptide C-Terminale, marcatore del riassorbimento osseo) e ALP (fosfatasi alcalina), nel siero in 49 pazienti con tumore metastatico della prostata, resistente alla castrazione, trattati con abiraterone. I risultati indicano che dosi non citotossiche di abiraterone hanno un effetto inibitorio significativo su differenziazione e attività degli osteoclasti, inducendo una ‘down-modulation’ dei geni TRAP, catepsina K e metallo-proteinasi-9, marcatori degli osteoclasti. Inoltre, abiraterone ha mostrato promuovere la differenziazione degli osteoblasti e la deposizione di matrice ossea sovra-stimolando (‘up-regulation’) geni specifici per gli osteoblasti, ALP e ostecalcina. I ricercatori italiani hanno anche osservato una riduzione significativa dei valori sierici di CTX e un aumento di ALP nei pazienti trattati con abiraterone. Questi risultati suggeriscono, in conclusione, un nuovo meccanismo biologico d’azione di abiraterone che consisterebbe in una diretta attività anabolica e di contrasto al riassorbimento osseo.
Ne abbiamo parlato con il prof. Daniele Santini e il dott. Francesco Pantano, autori dello studio. “L’efficacia delle terapie target di ‘ultima generazione’ nel setting del carcinoma prostatico in fase di resistenza alla castrazione (CRPC) è spesso valutata – chiarisce il prof. Daniele Santini, Vicedirettore della Scuola di Specializzazione in Oncologia Medica, Laboratorio di Oncologia Traslazionale, Università Campus Bio-Medico di Roma – solo in termini di riduzione della proliferazione e della crescita tumorale, trascurando l’impatto che questi nuovi farmaci hanno sul microambiente osseo che, come è ampiamente noto, rappresenta il “soil” dove il tumore cresce e si alimenta”.
“Lo studio – afferma il dott. Francesco Pantano, Laboratorio di Oncologia Traslazionale, Università Campus Bio-Medico di Roma – ha analizzato in vitro l’azione diretta di abiraterone acetato, approvato per il trattamento del CRPC metastatico, in colture primarie di osteoclasti e osteoblasti umani in condizioni sperimentali di presenza/assenza di androgeni. L’obiettivo era quello di valutare un potenziale ruolo di abiraterone come modulatore diretto del metabolismo e del rimodellamento osseo in un contesto in vitro che mima la condizione di deprivazione androgenica”. “I risultati pubblicati su Oncotarget – continua il prof. Santini – mostrano come la somministrazione di dosi non citotossiche di abiraterone siano in grado di inibire l’attività osteoclastica e, allo stesso tempo, di promuovere la deposizione di nuova matrice ossea monitorata mediante saggi funzionali di attività osteoclastica/osteoblastica. Inoltre, il trattamento con abiraterone ha un effetto significativo anche sulla modulazione dell’espressione genica e proteica dei principali ‘markers’ osteoclastici ed osteoblastici. Un dato sicuramente rilevante, che emerge da questo studio, è che l’effetto di abiraterone sembrerebbe essere androgeno-indipendente dal momento che la sua azione anabolica e di inibizione osteoclastica viene esercitata sia in presenza che in assenza di steroidi”.
“Anche le valutazioni di CTX e ALP nel siero dei pazienti – aggiunge il dott. Pantano -, confermano quanto osservato in vitro, ossia una riduzione significativa dei valori sierici del marcatore di riassorbimento osseo (CTX) e un aumento dei livelli di ALP nei pazienti trattati, evidenziando un’azione diretta del farmaco nell’incrementare l’attività osteoblastica e inibire quella osteoclastica”. “Questi risultati – conclude il Prof Santini – consolidano, e in un certo senso contribuiscono a spiegare, i dati molto promettenti pubblicati in seguito ai recenti trial clinici su abiraterone che evidenziavano non solo un miglioramento in termini di sopravvivenza globale, ma anche nella qualità di vita ‘scheletrica’ intesa come riduzione dell’incidenza e ritardo della comparsa delle complicanze scheletriche correlate alle metastasi ossee in pazienti affetti da CRPC. Il passo successivo sarà quello di generare in vitro sistemi più complessi di co-colture di osteoclasti, osteoblasti e cellule tumorali prostatiche umane per indagare l’effetto di abiraterone nella regolazione del ‘cross-talk’ microambiente osseo/tumore. Inoltre, anche l’identificazione dei meccanismi molecolari alla base dell’effetto androgeno-indipendente di abiraterone sarà oggetto di futuri studi del nostro gruppo di ricerca, che condurrà esperimenti di analisi del trascrittoma di osteoclasti, osteoblasti e cellule tumorali prostatiche prima e dopo trattamento farmacologico per identificare ‘pathways’ specifiche modulate dalla somministrazione del farmaco”.