DUECENTO ANNI DI RICERCA SUL CANCRO

L’editoriale dei professori Vincent T. DeVita Jr e Steven A. Rosenberg, pubblicato sul New England Journal of Medicine (leggi testo integrale) in occasione del 200mo anniversario dalla fondazione della rivista, mostra come sono cambiate la ricerca, la cura e la prevenzione in campo oncologico negli ultimi due secoli. Durante i primi 100 anni di pubblicazione, i medici potevano osservare i tumori, pesarli e misurarli, ma avevano a disposizione pochi strumenti per esaminare quello che realmente accadeva all’interno delle cellule tumorali. Alcuni acuti osservatori hanno anticipato i tempi. Nel 1863, Rudolf Virchiow ha ipotizzato l’origine cellulare del tumore con l’aiuto del microscopio e Stephen Paget nel 1889 ha formulato l’ipotesi ‘seed-and-soil’ (seme e terreno) per il cancro metastatico. Altri avanzamenti chiave sono stati la scoperta di Peyton Rous nel 1914 sulla causa virale del tumore aviario e la proposta di Theodor Boveri che il cancro possa iniziare da mutazioni cromosomiche. Ma una data storica è il 1944, quando Oswald Averym, uno scienziato della Rockefeller University in pensione, ha dimostrato che le informazioni cellulari non sono trasmesse da proteine ma dal DNA e il suo lavoro ha portato all’importante scoperta della struttura del DNA di James D. Watson e Francis Crick nel 1953. Otto anni più tardi Marshall W. Nirenberg ha rotto il codice genetico e stabilito il dogma centrale della biologia: le informazioni sono trasmesse dal DNA all’RNA e portano alla sintesi delle proteine. La scoperta della trascrittasi inversa (Temin & Mizutani e Baltimore), che ha dimostrato che le informazioni possono essere trasmesse anche in senso contrario, dall’RNA al DNA, ha influenzato profondamente la medicina, ma soprattutto l’oncologia. Nel 1970, Hamilton Smith e Kent Wilcox hanno identificato gli enzimi che spezzano la grossa molecola del DNA in siti specifici (di restrizione), permettendone lo studio in laboratorio. Questa ricerca era però molto costosa. Il Congresso degli Stati Uniti ha superato tale ostacolo approvando il National Cancer Act, che ha allargato il ruolo del National Cancer Institute (NCI), primo organismo volto allo studio delle malattie, dei National Institutes of Health (NIH). L’atto, che è stato convertito in legge il 23 dicembre 1971 durante la presidenza di Richard Nixon, ha creato un nuovo mandato a un istituto NIH “per supportare la ricerca e l’applicazione dei risultati al fine di ridurre l’incidenza, la morbilità e la mortalità per tumore”. Questo, nel giro di un decennio, ha quintuplicato il budget del NCI e ha fornito le basi per la ‘rivoluzione’ in biologia molecolare. L’associazione di specifiche anormalità genetiche a determinati tumori ha permesso agli scienziati di individuare le persone più a rischio di sviluppare tumori comuni, come quelli del seno e del colon.
Tra le pietre miliari nel trattamento dei tumori, la chirurgia è stato il primo strumento reso disponibile. La prima operazione chirurgica addominale è stata eseguita nel 1809 negli Stati Uniti da Ephraim McDowell, che ha asportato un tumore ovarico senza l’utilizzo dell’anestesia (introdotta nel 1846). L’influenza più profonda sulla chirurgia antitumorale è stata lasciata con l’introduzione da parte di William Halsted nel 1894 della mastectomia radicale per il cancro del seno. Basandosi sull’ipotesi che questo tumore si espandesse in modo centrifugo agli organi vicini, Halsted ha suggerito una resezione ‘in blocco’ di tutti i tessuti circostanti, persino la testa dell’omero se coinvolto. La ‘cancer operation’ è stata applicata per tutti i tipi di tumori, nonostante non ci fossero prove sufficienti a supportarne l’efficacia. Settantaquattro anni più tardi questa pratica è stata messa in dubbio dal chirurgo Bernard Fisher, che ha ipotizzato un successivo coinvolgimento dei linfonodi. In una serie di studi clinici condotti per quello che oggi è chiamato il National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), guidato da Bernard Fisher, si è potuto osservare che la mastectomia radicale era troppo invasiva per i tumori più piccoli e non abbastanza estesa per quelli metastatici. Inoltre una chirurgia radicale di minore impatto associata alla chemioterapia o alla radioterapia permetteva di raggiungere l’obiettivo con minore morbilità, rivoluzionando così il trattamento del tumore del seno. L’era della radioterapia è iniziata nel 1985, quando Wilhelm Conrad Roentgen ha scoperto i raggi X, e ha subito un’ulteriore accelerazione nel 1898 con la scoperta del radio da parte Pierre e Marie Curie. Nel 1928 è stato dimostrato che i tumori di testa e collo potevano essere curati con le radiazioni, mentre l’era della radioterapia moderna è iniziata nel 1950 con l’introduzione della cobalto-terapia. Come la chirurgia, con il passare del tempo la radioterapia è diventata più efficace, con una riduzione della morbilità, e può essere usata in combinazione con altri trattamenti. All’inizio del XX secolo Paul Ehrlich, padre del termine ‘chemioterapia’, si è adoperato per sviluppare derivati chimici per curare il cancro, senza però avere successo. Due eventi da ricordare nelle terapie anticancro sono l’uso della mostarda azotata per curare il linfoma, nel 1943 a Yale, e degli antagonisti dell’acido folico per favorire la remissione temporanea della leucemia nei bambini, con Sidney Faber nel 1948. A metà degli anni sessanta sono stati osservati ulteriori avanzamenti nella cura della leucemia infantile e del linfoma di Hodgkin negli adulti grazie alla chemioterapia combinata. Nel 1975 e 1976, sono stati pubblicati due importanti studi, entrambi positivi, sulla chemioterapia adiuvante nel cancro della mammella: il primo del NSABP in cui è stata esaminata la monoterapia e il secondo, del gruppo di Gianni Bonadonna, che all’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano ha utilizzato il regime di combinazione (ciclofosfamide, metotrexato e fluorouracile) sviluppato dal NCI, ma che nessuno negli Stati Uniti osava testare. Entro il 1991, grazie alla disponibilità ed efficacia di molti agenti chemioterapici, trattamenti ormonali, strumenti avanzati per la diagnosi precoce e studi clinici pianificati intelligentemente, la mortalità per tumore del seno ha iniziato a diminuire, così come il tasso di mortalità del tumore al colon retto, ridotto del 40% negli ultimi 40 anni. Un altro cambiamento significativo si è verificato nel 2006 quando lo studio di Brian J. Druker e colleghi ha mostrato l’efficacia di imatinib che colpiva specificamente una anormalità molecolare unica nella leucemia mieloide cronica. Da allora la chemioterapia è diventata terapia target e la letteratura è stata dominata dalla ricerca di farmaci con bersaglio molecolare, fino ai più recenti successi nella cura del melanoma e del tumore al polmone. A chirurgia, radioterapia e chemioterapia, si è quindi aggiunta negli ultimi 25 anni l’immunoterapia. Gli anticorpi sono stati descritti per la prima volta negli anni successivi al 1880, ma solo nel 1975 Georg Köhler e Cesar Milstein hanno sviluppato una tecnica per produrre anticorpi specifici. La disponibilità di vari anticorpi ha portato allo sviluppo di antitumorali come rituximab, che ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) nel 1997 per il trattamento dei linfomi a cellule B. Anche l’interleuchina-2 è stata approvata per il trattamento del tumore renale metastatico nel 1992 e per il melanoma metastatico nel 1998. Il successivo sviluppo di agenti immunomodulatori, come ipilimumab, di terapie con trasferimento cellulare e l’uso di linfociti costruiti geneticamente, ha fornito ulteriori prove della capacità dell’immunoterapia di mediare la regressione del tumore.
Infine, la prevenzione è un argomento molto importante anche nel campo dei tumori: è sempre preferibile a qualsiasi trattamento antitumorale, purtroppo però è tuttora una meta sfuggente. Quando la causa del tumore è nota, prevenzione significa modificare comportamenti e stili di vita. Misure di salute pubblica, come ad esempio l’uso di etichette sul danno causato dal fumo sulle confezioni di sigarette adottato fin dal 1965 negli Stati Uniti, hanno portato ad una progressiva riduzione del consumo di tabacco che si è dimezzato rispetto ai livelli del 1950. Anche la produzione di vaccini anticancro è un obiettivo raggiunto solo per alcuni tumori, ad esempio quelli che si sviluppano dopo infezioni virali. Il virus del papilloma umano (HPV) è stato scoperto nel 1907, ma solo nel 1976 è stato associato al cancro della cervice uterina, mentre il vaccino è stato approvato dall’FDA nel 2000. Il virus dell’epatite B è stato scoperto nel 1967 ed è stato associato al tumore del fegato nel 1974. Nel 1984 è stato dimostrato che sia l’epatite B sia il tumore del fegato si possono prevenire e in alcune parti del mondo la vaccinazione per l’epatite B nei neonati è entrata a far parte della routine. Considerando che il 20% del totale dei tumori è causato da virus specifici, molta fiducia è riposta sulle scoperte future, e grazie allo sviluppo di trattamenti efficaci negli anni 70, infatti, i tassi di mortalità hanno iniziato a diminuire drasticamente. La sopravvivenza relativa a 5 anni che alla fine degli anni ’60 era del 38% ora è del 68% e la mortalità globale, negli Stati Uniti, dal 1990 a oggi è diminuita del 24%. Secondo le proiezioni, il tasso di sopravvivenza raggiungerà l’80% entro il 2015. Da ultimo ma non meno importante, il sequenziamento del genoma umano nel 2000 ha avuto un profondo effetto in tutte le branche della medicina. In futuro i pazienti con tumore, o quelli ad alto rischio di sviluppare neoplasie, potranno avere la mappatura di routine del loro genoma, con un confronto tra i tessuti prima e dopo lo sviluppo del tumore. Ma, al momento, questo non è realizzabile visti i costi elevati dell’analisi. Le anormalità cromosomiche potranno essere curate con terapie target e la capacità di prevenire o curare il cancro potrà essere impressionante in futuro. Le conseguenze sociali ed economiche della conversione del cancro in malattia curabile o cronica saranno al contempo gratificanti ma paurose. Questa panoramica di 200 anni alla scoperta dei tumori e del loro trattamento offre supporto al principio del valore della pazienza e dell’investimento nella ricerca.