DUE FARMACI O UNO SOLO NEL TUMORE DEL POLMONE NON A PICCOLE CELLULE: STIAMO PONENDO LE GIUSTE DOMANDE?

Il trattamento delle patologie oncologiche si è evoluto dopo decenni di studi clinici volti ai dettagli, dispendiosi in termini di tempo e costi, spesso insufficienti e con errori. Data la limitata riserva di farmaci antitumorali, le domande che hanno dominato la ricerca per molti anni erano volte a identificare i dosaggi, le schedule di trattamento e le combinazioni migliori. Nel secolo scorso si è assistito alla scoperta, per la maggior parte casuale, di nuovi antitumorali come gli effetti del gas iprite (mostarde azotate) sui soldati durante la prima guerra mondiale, dell’acido folico e di prodotti vegetali sulla crescita delle cellule leucemiche e la morte di cellule batteriche in un serbatoio d’acqua in cui erano immersi elettrodi di platino. A queste osservazioni sono seguiti anni di ricerca per comprendere i meccanismi che provocavano la morte delle cellule tumorali e numerosi principi chiave sono emersi dal successo del trattamento della leucemia acuta, che sarebbero stati testati nei successivi 40 anni. Indubbiamente, il trattamento più efficace poteva derivare solo dalla combinazione di farmaci con attività di singolo agente, meccanismi d’azione diversi, tossicità non sovrapponibile, evidenza di sinergia in studi preclinici e utilizzo di ogni agente a dosaggio pieno. Sulla base dei successi osservati nei pazienti con leucemia e linfoma non Hodgkin e tumore del testicolo negli anni ’70 e ’80 questo paradigma sembrava il più logico per sconfiggere tutti i tipi di cancro. La guerra ai tumori poteva essere vinta attraverso l’inibizione della sintesi del DNA e/o l’inibizione di altri processi cellulari, senza colpire le cellule sane. Non comprendendo le differenze molecolari tra i diversi tipi di tumori e le forti limitazioni di questo approccio per le diverse malattie, i ricercatori hanno provato a rispondere a domande semplici incluso il valore della terapia di combinazione rispetto al singolo agente. Nell’editoriale pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (vedi riferimento bibliografico), il prof. Nasser H. Hanna dell’Indiana University, Simon Cancer Center di Indianapolis, ha esaminato l’evidenza dello studio GOIRC 02-2006, pubblicato sulla stessa rivista e in un precedente numero di AiomNews (leggi abstract in italiano). Gli autori avevano randomizzato a pemetrexed associato o meno a carboplatino in seconda linea pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIB o IV, precedentemente trattati in prima linea con regime contenente platino. L’ipotesi alternativa di questo studio era il prolungamento della sopravvivenza libera da malattia (PFS) da 3 a 4.5 mesi con la combinazione di pemetrexed e carboplatino rispetto a pemetrexed in monoterapia. Per dimostrare questo modesto miglioramento di PFS era richiesto un campione di 230 pazienti. Gli autori non hanno tuttavia rilevato differenze nella sopravvivenza globale anche allargando il campione con i dati dello studio NVALT7 (Nederlandse Vereniging Artsen voor Longziekten en Tuberculose Lung Cancer Group Trial 7) che aveva disegno simile. Le minime differenze osservate sono state attribuite alla variabilità delle caratteristiche dei pazienti e della malattia. Un’interessante osservazione dello studio era il miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con cellule squamose trattati con carboplatino in combinazione con pemetrexed rispetto a solo pemetrexed. Poiché pemetrexed ha una minima attività sui tumori a cellule squamose, ecco la domanda più ovvia: “è un segnale di un uso razionale di carboplatino in questo ambito?” Ma la risposta non sembra possa derivare dai risultati di uno studio separato. Invece, la questione dell’impiego di un solo farmaco o della combinazione dei due agenti era stata affrontata in una meta-analisi, pubblicata sulla rivista Journal of Clinical Oncology (2009), da Massimo Di Maio dell’Istituto Nazionale dei Tumori, Seconda Università di Napoli e colleghi europei, che avevano osservato tassi di risposta e PFS migliori con i farmaci in combinazione rispetto al solo pemetrexed, anche se la sopravvivenza non era più lunga e la tossicità era aumentata con i due farmaci in associazione. Il prof. Hanna, quindi, si chiede se esista la necessità di condurre ulteriori studi sull’argomento e afferma che al momento dell’ideazione dello studio la sua risposta sarebbe stata affermativa, ma ora, nel 2012, è contraria perché le conoscenze sul tumore polmonare hanno subito avanzamenti significativi. Il cancro del polmone non si può suddividere semplicemente in tumore a piccole cellule, sul quale la chemio- e la radioterapia offrono un sostanziale beneficio, anche se a breve termine, nella maggior parte dei pazienti, e in non a piccole cellule, in cui chemio- e radioterapia sono modestamente efficaci. Ora il tumore polmonare non a piccole cellule si deve pensare come di tipo non squamoso – non a piccole cellule o a cellule squamose. Inoltre si devono valutare numerosi altri fattori: se i pazienti siano eleggibili al trattamento con bevacizumab, l’abitudine al fumo e la presenza di anormalità molecolari come la mutazione di EGFR, il riarrangiamento del gene ALK e ROS-1 e la mutazione di KRAS. Da qui una nuova domanda: “dovremmo somministrare la terapia di mantenimento?” Se la risposta è affermativa, allora, si tratterebbe di sostituire il farmaco prima della progressione nei pazienti in terapia di prima linea (‘switch maintenance’) o di continuare con uno o più farmaci utilizzati in prima linea fino a progressione o eventi avversi intollerabili (‘continuation maintenance’). Questi sono i quesiti clinici chiave per i pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato, che avranno un impatto importante sulla scelta del trattamento di pazienti naïve in stadio IV. E anche se si continua a discutere di questi approcci in prima linea è chiaro che le risposte date influenzeranno le scelte nella seconda linea di trattamento. Bisogna dunque contemplare variabili aggiuntive, come se lo stato molecolare alla diagnosi abbia un effetto sul trattamento di seconda linea. E, quindi, le ulteriori domande sono: “lo stato molecolare basale riflette l’attuale stato della malattia?” e “quali pazienti dovrebbero ripetere la biopsia al momento della progressione del tumore?” Con l’ampia disponibilità di nuovi target e marcatori, gli investigatori sono ora impegnati a disegnare nuovi studi clinici senza chiedersi se sia preferibile l’utilizzo di uno o più farmaci o per quanto tempo dovrebbero essere somministrati, ma piuttosto quale tra quelli disponibili debba essere utilizzato in certi pazienti. Per esempio, uno studio di Tsimberidou e colleghi pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (2011) aveva selezionato i pazienti in base alle mutazioni geniche del tumore e ai 40 nei quali erano stati identificati target molecolari era stato somministrato un farmaco specifico in fase I. I tassi di risposta sono stati del 27 vs 5% rispettivamente nei pazienti con target molecolare rispetto a quelli trattati con il farmaco più adatto (non a target molecolare). In conclusione, il ventunesimo secolo ha introdotto in oncologia l’era molecolare seguita dall’era genomica, ma le innovazioni iniziate nel ventesimo secolo hanno incluso il fallimento di ottenere sostanziali traguardi anche nel tumore polmonare metastatico non a piccole cellule. Le conoscenze molecolari in questo campo hanno portato però speranza e trattamenti più efficaci, tra questi la scoperta degli inibitori tirosin-chinasici del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR) utilizzabili nei pazienti con mutazioni di EGFR e gli inibitori chinasici del linfoma anaplastico nei pazienti che presentano riarrangiamenti del gene ALK. In questi pazienti, il miglioramento della sopravvivenza non è misurato in settimane o mesi, ma in alcuni casi in anni. La storia insegna che un sostanziale miglioramento nel trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule non deriva da minime manipolazioni di dosi, schedule e sequenza degli agenti più nuovi, proprio come è successo con i classici farmaci chemioterapici. E, conclude l’autore, come dice il proverbio “coloro che non conoscono la loro storia sono destinati a ripeterla”.