Fluoropyrimidine treatment can result in severe toxicity in up to 30% of patients and is often the result of reduced activity of the key metabolic enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), mostly caused by genetic variants in the gene encoding DPD (DPYD). We assessed the effect of prospective screening for the four most relevant DPYD variants (DPYD*2A [rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A], c.2846A>T [rs67376798, D949V], c.1679T>G … (leggi tutto)
Come noto, le fluoropirimidine possono provocare tossicità gastroenteriche ed ematologiche, anche severe, che sono riconducibili a un deficit dell’attività enzimatica responsabile del loro metabolismo inattivante. L’enzima chiave di tale metabolismo è la diidropirimidina-deidrogenasi (DPD), il cui gene codificante può presentare varianti alleliche associate ad una ridotta attività enzimatica.L’analisi presentata all’ESMO di Monaco e pubblicata da Lancet Oncology riporta i risultati di uno studio condotto in 17 centri olandesi: i pazienti inseriti nello studio (affetti da un qualunque tipo di neoplasia che fosse candidata al trattamento con fluoropirimidine) venivano sottoposti a screening per la presenza di 4 varianti alleliche della DPD, e poi trattati con la dose piena o con riduzioni di dose predefinite a seconda della presenza di una specifica variante allelica. Su un totale di 1.103 pazienti, lo studio ha identificato l’8% di portatori di alleli a rischio. Rispetto a controlli storici, l’adozione di dosi “adattate” sulla base delle varianti alleliche ha consentito di ridurre nettamente il rischio di tossicità severe. Sulla base di tali risultati, gli autori raccomandano come standard la determinazione molecolare delle varianti della DPD in tutti i pazienti candidati a ricevere un trattamento con fluoropirimidine.
Negli anni scorsi, il Gruppo di Lavoro AIOM-SIF ha prodotto le raccomandazioni per analisi farmacogenetiche, in cui si legge che l’analisi farmacogenetica per DPD è raccomandabile: 1) in pre-terapia con fluoropirimidine, quando, a giudizio dell’oncologo, il trattamento venga proposto in un paziente in cui, per le caratteristiche cliniche (comorbidità, PS, stadio di malattia), il vantaggio terapeutico in termini di sopravvivenza e/o risposta possa ipotizzarsi di elevato impatto e/o sia elevato il rapporto rischio/beneficio; 2) durante la terapia con fluoropirimidine nei casi di tossicità gastrointestinale di grado maggiore o uguale a 3 e di tossicità ematologica di grado 4, verificatasi dopo l’inizio della terapia, e in tutti i casi di tossicità inattese.