DOXORUBICINA VS DOXORUBICINA INTENSIFICATA E IFOSFAMIDE NEL TRATTAMENTO DI PRIMA LINEA DEL SARCOMA DEI TESSUTI MOLLI, AVANZATO O METASTATICO: STUDIO RANDOMIZZATO, CONTROLLATO, DI FASE 3

I risultati di questo studio, pubblicato sulla rivista The Lancet Oncology (leggi abstract), non supportano l’utilizzo di doxorubicina intensificata e ifosfamide nel trattamento palliativo del sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato, a meno che lo scopo specifico non sia la riduzione della lesione tumorale. Una terapia target efficace non è ancora disponibile per la maggior parte dei sarcomi e doxorubicina e ifosfamide, che sono state utilizzate per più di 30 anni nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli, hanno ancora un ruolo importante. Però, è tuttora controverso se debba essere routinariamente utilizzata doxorubicina da sola o in combinazione con ifosfamide. Ricercatori europei, afferenti al gruppo Sarcomi dei Tessuti Molli e Ossei della European Organisation and Treatment of Cancer (EORTC), in collaborazione con colleghi canadesi, hanno esaminato se l’intensificazione della dose di doxorubicina, in associazione a ifosfamide, potesse migliorare la sopravvivenza di pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato, rispetto alla sola doxorubicina. Lo studio di fase 3, randomizzato, controllato (EORTC 62012) è stato condotto in 38 ospedali in 10 paesi e ha incluso pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni con sarcoma dei tessuti molli, localmente avanzato, non operabile o metastatico, di alto grado, e performance status WHO tra 0 e 1. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) con metodo di minimizzazione a doxorubicina (75 mg/m² in bolo endovenoso al giorno 1 o infusione endovenosa continua di 72 ore) o a doxorubicina intensificata (75 mg/m², seguito da 25 mg/m² al giorno, ai giorni 1-3) e ifosfamide (10 g/m² in 4 giorni con mesna e pegfilgrastim) come trattamento di prima linea. La randomizzazione è stata stratificata per centro, performance status (0 vs 1), età (< 50 vs ≥ 50 anni), presenza di metastasi epatiche e grado istopatologico (2 vs 3). I pazienti sono stati trattati ogni 3 settimane fino a progressione o effetti tossici inaccettabili, fino a un massimo di 6 cicli. Endpoint primario era la sopravvivenza globale nella popolazione ‘intention-to-treat’. Tra il 30 aprile 2003 e il 25 maggio 2010, sono stati randomizzati 228 pazienti a doxorubicina, mentre 227 hanno ricevuto doxorubicina e ifosfamide. Il follow-up mediano era 56 mesi (IQR: 31 – 77) nel gruppo con sola doxorubicina e 59 mesi (IQR: 36 – 72) in quello con la combinazione. Non sono state osservate differenze significative nella sopravvivenza globale tra i due gruppi (sopravvivenza globale mediana: 12.8 mesi, IC 95%: 10.5 – 14.3, nel gruppo con sola doxorubicina, vs 14.3 mesi, IC 95%: 12.5 – 16.5, nel gruppo con doxorubicina e ifosfamide; hazard ratio [HR] 0.83, IC 95%: 0.67 – 1.03; test log-rank stratificato p = 0.076). La sopravvivenza mediana libera da progressione era significativamente più lunga nel gruppo trattato con la combinazione (7.4 mesi, IC 95%: 6.6 – 8.3) che in quello con sola doxorubicina (4.6 mesi, IC 95%: 2.9 – 5.6; HR 0.74, IC 95%: 0.60 – 0.90; test log-rank stratificato p = 0.003) e un maggior numero di pazienti nel gruppo con doxorubicina e ifosfamide ha mostrato una risposta globale (60 di 227 pazienti [26%] vs 31 di 228 pazienti [14%]; p < 0.0006), rispetto a quello con sola doxorubicina. I più comuni effetti tossici di grado 3 e 4, tutti più frequenti nel gruppo con doxorubicina e ifosfamide che in quello con sola doxorubicina, erano leucopenia (97 di 224 pazienti [43%] vs 40 di 223 pazienti [18%]), neutropenia (93 pazienti [42%] vs 83 [37%]), neutropenia febbrile (103 pazienti [46%] vs 30 [13%]), anemia (78 pazienti [35%] vs 10 [5%]) e trombocitopenia (75 pazienti [33%] vs 1 [< 1%]). In conclusione, i risultati di questo studio non supportano l’uso di doxorubicina intensificata e ifosfamide nella terapia palliativa del sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato a meno che il fine specifico non sia la riduzione della massa tumorale; dovrebbero però aiutare a personalizzare la cura nei pazienti con sarcoma dei tessuti molli in stadio avanzato.