Medinews
4 Novembre 2014

COMBINAZIONE DI VEMURAFENIB E COBIMETINIB NEL MELANOMA CON MUTAZIONE BRAF

L’aggiunta di cobimetinib a vemurafenib è stata associata a un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600, a spese di un lieve incremento della tossicità. È stato ipotizzato che la combinazione dell’inibizione BRAF e MEK possa migliorare gli ‘outcome’ clinici dei pazienti con melanoma prevenendo o ritardando l’esordio della resistenza osservata con gli inibitori BRAF, somministrati in monoterapia. Questo studio randomizzato di fase III, pubblicato sulla rivista New England Journal of Medicine (leggi testo), ha esaminato la combinazione dell’inibitore BRAF, vemurafenib, con l’inibitore MEK, cobimetinib. Ricercatori europei (in Italia, i gruppi dell’Istituto Nazionale Tumori Fondazione G. Pascale di Napoli, dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese di Siena e dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo), in collaborazione con colleghi australiani, russi e statunitensi, hanno randomizzato a vemurafenib e cobimetinib (gruppo di combinazione) oppure a vemurafenib e placebo (gruppo di controllo) 495 pazienti con melanoma precedentemente non trattato, inoperabile, localmente avanzato o metastatico, positivo alla mutazione BRAF V600. Endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione valutata dal medico. I risultati indicano una sopravvivenza mediana libera da progressione di 9.9 mesi nel gruppo di combinazione e di 6.2 mesi in quello di controllo (hazard ratio di morte o progressione della malattia 0.51, intervallo di confidenza [IC] 95%: 0.39 – 0.68; p < 0.001). Il tasso di risposta completa o parziale nel gruppo di combinazione è risultato pari al 68%, rispetto al 45% nel gruppo di controllo (p < 0.001), e includeva tassi di risposta completa del 10% nel gruppo di combinazione e del 4% in quello di controllo. La sopravvivenza libera da progressione, valutata con revisione indipendente, era simile a quella valutata dal medico. Analisi ad interim della sopravvivenza globale hanno mostrato tassi di sopravvivenza a 9 mesi dell’81% (IC 95%: 75 – 87) nel gruppo di combinazione e del 73% (IC 95%: 65 – 80) in quello di controllo. La combinazione di vemurafenib e cobimetinib è stata associata a una più alta, anche se non significativa, incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore, rispetto a vemurafenib e placebo (65 vs 59%) ma non è stata osservata differenza significativa nel tasso di interruzione del farmaco in studio. Il numero di tumori cutanei secondari era più basso con la terapia di combinazione. In conclusione, l’aggiunta di cobimetinib a vemurafenib è stata associata, in questo studio, a un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con melanoma metastatico con mutazione BRAF V600, a spese di un lieve incremento della tossicità.
Il prof. Paolo Ascierto dell’Istituto Nazionale Tumori, Fondazione G. Pascale di Napoli, ha ulteriormente chiarito alcuni aspetti dello studio. “Il trattamento con inibitori di BRAF è caratterizzato da una risposta rapida, ma con una durata limitata a circa 6 – 8 mesi per l’insorgere della resistenza. È stato visto che il meccanismo principale causa della resistenza è dovuto a una riattivazione del ‘pathway’ di MAPK. Questa osservazione è stata la base razionale per l’utilizzo della combinazione con inibitori di BRAF e MEK. La combinazione di vemurafenib e cobimetinib ha confermato i risultati promettenti che erano stati ottenuti con lo studio di fase I dove era stato registrato un tasso di risposta globale (ORR) di 87.3% e una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 13.7 mesi. Nello studio di fase III è stato raggiunto l’endpoint primario, ovvero dimostrare un beneficio in termini di PFS (9.9 mesi vs 6.2 del trattamento con vemurafenib in monoterapia) con una riduzione del 49% del rischio di progressione della malattia. Inoltre, i dati di sopravvivenza non sono ancora maturi (il follow-up mediano è di 7.3 mesi), tuttavia, al momento è stata registrata una riduzione del rischio di morte del 35% (hazard ratio 0.65; IC 95% 0.42-1.0; p = 0.046)”. “Questo studio ha anche confermato – ricorda il prof. Ascierto – la riduzione degli effetti collaterali cutanei ottenuti con la combinazione rispetto al trattamento con vemurafenib in monoterapia. Il meccanismo che sottintende tale riduzione è l’azione dell’inibitore di MEK nel limitare il fenomeno dell’attivazione paradossa degli inibitori di BRAF che avviene in assenza della mutazione di BRAF, ma in presenza della mutazione in NRAS (condizione abbastanza frequente a livello cutaneo). In definitiva, il trattamento con la combinazione vemurafenib/cobimetinib si è dimostrato più efficace del trattamento con agente singolo, con una tossicità maneggevole e riduzione degli effetti collaterali cutanei, incluso l’insorgenza dei tumori squamocellulari, proponendosi fortemente come il nuovo standard di trattamento nei pazienti mutati in BRAF V600”.
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