Androgen-deprivation therapy (ADT), including enzalutamide, induces resistance in prostate cancer (PCa); ADT resistance is associated with neuroendocrine differentiation (NED) and tumor-associated macrophages (TAMs). This study aimed to investigate the association between enzalutamide-induced NED and TAMs and its mechanism. The association between enzalutamide-induced NED and TAMs was investigated by immunohistochemistry using PCa tissues … (leggi tutto)
I meccanismi di resistenza primaria ed acquisita alle terapie ormonali di nuova generazione nel carcinoma prostatico resistente alla castrazione sono ancora poco conosciuti e comprendono meccanismi associati al recettore androgenico (come le varianti di splicing e l’amplificazione del recettore stesso) e meccanismi indipendenti dal recettore androgenico (come l’iperespressione di recettori per i glucocorticoidi e la differenziazione neuroendocrina).Lo studio di Wang e colleghi è stato condotto allo scopo di analizzare uno dei possibili meccanismi di resistenza ad enzalutamide, ovvero la differenziazione cellulare in senso neuroendocrino indotta dai macrofagi associati al tumore (TAM), mediante analisi immuno-istochimiche su tessuto tumorale ottenuto da pazienti affetti da CRPC (castration-resistant prostate cancer) in progressione, in corso di enzalutamide e su modelli animali. A dimostrazione della relazione esistente tra l’attività dei macrofagi associati al tumore e la differenziazione neuroendocrina lo studio ha descritto elevati livelli di espressione di CD163 nel tessuto tumorale di pazienti affetti da CRPC esprimente l’enolasi neuronospecifica e la cromogranina A (noti marcatori di differenziazione neuroendocrina) e negli xenotrapianti murini resistenti all’enzalutamide. In particolare, l’espressione di high mobility group box 1 (HMGB1) indotto da enzalutamide favorisce il reclutamento dei macrofagi associati al tumore, i quali secernono IL-6, che promuove la differenziazione in senso neuroendocrino delle cellule tumorali. Il trattamento degli xenotrapianti murini con tocilizumab (inibitore del pathway IL6/STAT3), associato al knockdown di HMGB1 ha potenziato e prolungato l’efficacia dell’enzalutamide. Gli autori suggeriscono come il recettore dell’IL-6 e l’HMGB1 possano rappresentare possibili target per superare la resistenza ad enzalutamide.
Questo è solo uno degli studi preclinici volti a comprendere i meccanismi che stanno alla base della resistenza alle terapie ormonali di nuova generazione e che gettano le basi per lo studio di associazioni di farmaci che possano potenziare e soprattutto prolungare l’efficacia di questi trattamenti nei pazienti affetti da carcinoma della prostata resistente alla castrazione.