Medinews
15 Aprile 2014

BIOMARCATORI GENETICI PER PREDIRE LA TOSSICITÀ DI FLUOROURACILE: ANCORA UNA LUNGA STRADA DA PERCORRERE PER L’UTILITÀ CLINICA

Nello studio QUASAR2 (leggi abstract), gli autori hanno esaminato l’utilità di 21 varianti genetiche, in 7 candidati geni, quali fattori predittivi di tossicità globale di grado ≥ 3 (per fluorouracile), in 927 pazienti di razza bianca con tumore del colon-retto in stadio II/III trattati con capecitabina in associazione o meno a bevacizumab. L’analisi ha identificato l’associazione di 3 varianti con la tossicità: TYMS 5’VNTR 2R/3R (rs45445694), TYMS 3’UTR 6bp ins-del (rs16430/rs151264360) e DPYD c.2846 TA (rs67376798). Entrambe le varianti TYMS hanno mostrato forte disequilibrio di legame risultando in una associazione significativa con la tossicità globale di grado ≥ 3 quando i genotipi di ciascuna variante erano combinati secondo l’effetto individuale sui livelli finali di timidilato sintasi. Adam M. Lee e Robert B. Diasio della Mayo Clinic di Rochester fanno notare che la variante di DPYD più nota (*2A) non era risultata significativamente associata alla tossicità globale di grado ≥ 3 nella popolazione dello studio, probabilmente per la bassa frequenza con cui si manifesta e il numero limitato dei pazienti inclusi (< 1000). Già in precedenza era stato dimostrato il suo effetto deleterio sull’attività enzimatica della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), quindi gli autori hanno deciso di analizzarla insieme a DPYD c.2846 TA (come alleli disfunzionali) ottenendo questa volta un’associazione significativa con la tossicità globale. Inoltre, molte delle varianti scelte nello studio QUASAR2 (DPYD *4, *6 e *9) sono note non avere alcun effetto deleterio sull’attività di DPD, quindi la mancata associazione con la tossicità non è inaspettata. Per integrare i dati dello studio QUASAR2, gli autori hanno condotto una meta-analisi di 16 studi pubblicati, ma solo 5 varianti potevano essere esaminate nei pazienti che avevano ricevuto chemioterapia di combinazione e, aspetto molto importante, queste non includevano DPYD*2A e DPYD c.2846TA. Gli autori dell’editoriale, pubblicato sulla rivista Journal of Clinical Oncology (leggi testo), ricordano che molte differenze tra gli studi limitano l’utilità della meta-analisi, ad esempio i geni e le varianti scelte, il tipo e lo stadio del tumore, la valutazione di tossicità, i regimi di trattamento e i dati clinici (come la riduzione della dose). Inoltre, in un più ampio studio adiuvante su 2886 pazienti con tumore del colon-retto in stadio III, trattati con FOLFOX o FOLFIRI e cetuximab (dove flurouracile è stato somministrato in infusione e in bolo endovenoso), gli stessi autori dell’editoriale avevano riportato dati genotipici iniziali ed erano stati in grado di valutare le varianti DPYD*2A e DPYD c.2846TA individualmente, confermando la potenziale utilità nella predizione della tossicità nei pazienti trattati con terapie di combinazione contenenti fluoropirimidina. Quindi, prima di sviluppare un disegno logico per selezionare geni e varianti, sarebbe desiderabile scegliere quali varianti hanno conseguenze funzionali. Tuttavia, è relativamente facile e non eccessivamente costoso identificare le varianti nel genoma di un paziente, ciò che è difficile è individuare le conseguenze funzionali delle stesse, ad esempio con DPYD database come dbSNP e COSMIC hanno identificato più di 13500 variazioni del gene, ma solo un centinaio provoca un’alterazione della sequenza aminoacidica della proteina. Quindi, per chiarire il significato individuale di ciascuna variante, ulteriori sforzi devono essere fatti per ottenere un modello sensibile di valutazione funzionale dei potenziali biomarcatori genetici legati alla tossicità. Inoltre, poiché variazioni genetiche multiple possono trovarsi sullo stesso gene, si devono chiarire i potenziali effetti delle varianti multiple (sia nello stesso gene, che in geni diversi) sulla struttura e funzione della proteina. Importante è anche ricordare che, nel disegnare studi futuri, nello sforzo di associare le varianti genetiche con la tossicità, è necessario valutare le conoscenze di base relative alle diverse popolazioni (ad esempio, le varianti DPYD*2A e DPYD c.2846TA sono meno frequenti negli africani che in asiatici ed europei oppure la variante DPYD Y186C che si manifesta soprattutto negli africani americani correla con una ridotta attività di DPD). In conclusione, lo studio QUASAR2 non ha permesso di individuare nuove varianti legate a tossicità delle fluoropirimidine, rispetto a quelle già note, e attualmente solo l’enzima diidropirimidina deidrogenasi è un riconosciuto biomarcatore farmacogenomico, per questi farmaci, approvato dalla Food and Drug Administration statunitense. Quindi, per migliorare l’uso di questi biomarcatori ci si deve concentrare sulle varianti genetiche che hanno conseguenze funzionali, in popolazioni adeguatamente numerose che ricevono regimi di trattamento comparabili e offrono un’adeguata raccolta dei dati clinici. Oggi, i kit utilizzati hanno un valore predittivo limitato o discutibile, segno che abbiamo ancora una lunga strada da percorrere per conseguire l’utilità clinica.
TORNA INDIETRO