venerdì, 26 febbraio 2021
Medinews
15 Aprile 2014

ATTIVITÀ DI CERITINIB NEI PAZIENTI CON TUMORE POLMONARE AVANZATO CON RIARRANGIAMENTO DEL GENE ALK

Abbiamo chiesto al dottor Tommaso De Pas dell’Istituto Europeo di Oncologia di Milano, che ha partecipato allo studio pubblicato sul New England Journal of Medicine (leggi testo), di lasciare un commento sull’importanza degli inibitori di ALK nella terapia del tumore polmonare avanzato. Di seguito le sue considerazioni.
L’attività e l’efficacia dei trattamenti mirati alla traslocazione di ALK in pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare avanzato è oggi un dato acquisito e impone precisi comportamenti diagnostici e terapeutici.
Dal punto di vista diagnostico, ancora prima della pubblicazione di questo lavoro, la comunità scientifica aveva già stabilito la necessità di valutare la presenza di traslocazione ALK in pazienti affetti da adenocarcinoma polmonare, a prescindere da età, sesso, tabagismo e razza. La correlazione tra positività di ALK e giovane età, sesso femminile e stato di non fumatore è meno importante di quanto lo sia per la mutazione EGFR. A conferma di questo, quasi il 40% dei pazienti arruolati nello studio di comparazione di crizotinib vs chemioterapia in seconda linea era maschio e attuale/ex fumatore (49% e 29% in studio di fase I).
Rimane tuttavia aperta la discussione sulla metodica da utilizzare per la valutazione di positività del target: i dati di sensibilità e specificità della valutazione immuno-istochimica sono coerenti nel dimostrarne l’adeguatezza e nel sostenerne la possibilità di utilizzo al posto del più complesso e costoso metodo FISH, per lo meno come pre-screening. Va ricordato che tale metodica è già in valutazione all’interno degli studi clinici sullo sviluppo di ceritinib. Dal punto di vista terapeutico, la superiorità di crizotinib rispetto alla chemioterapia è un dato acquisito sia in termini di attività che di tolleranza ed efficacia, seppure con disponibilità dei dati differente a seconda della linea terapeutica in cui viene impiegato. Complessivamente, i dati pubblicati in seconda linea (PROFILE 1007), quelli presentati sull’utilizzo oltre la seconda linea (PROFILE 1005) e i dati preannunciati dell’utilizzo in prima linea sono coerenti nel provare, grazie a un percorso similare ma fortunatamente più breve di quanto avvenuto per gli inibitori tirosin-chinasici (TKI) di EGFR, il ruolo cardine di tale trattamento in qualsiasi fase della cura di questi pazienti.
A questo punto, diviene attuale il problema del trattamento dei pazienti in progressione a crizotinib, considerando anche il futuro utilizzo del farmaco in pazienti chemo-naïve. È lecito ipotizzare che l’esperienza maturata su pazienti in progressione a EGFR-TKI potrà essere di aiuto, così come ad esempio nell’utilizzo di ALK-inibitore ‘dopo la progressione’, i cui primi dati disponibili dalle analisi retrospettive degli studi PROFILE 1001 e PROFILE 1005 sembrano già suggerirne l’utilità.
In questo ambito, il ruolo chiave sarà però giocato dalla disponibilità di inibitori di ALK di seconda generazione. Di questi in primo piano è al momento ceritinib, i cui dati preliminari di attività ed efficacia sono riportati nello studio in commento. L’importanza di questo studio può essere riassunta nelle seguenti osservazioni:
1) Ceritinib è un farmaco ben tollerato, anche nei pazienti già trattati con crizotinib, capace di indurre risposte cliniche in oltre la metà dei pazienti trattati, con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 7 mesi e una durata mediana di risposta superiore agli 8 mesi.
2) Ceritinib ha mostrato attività anche a livello di lesioni cerebrali e la sopravvivenza dei pazienti con metastasi cerebrali è risultata sovrapponibile a quella dei pazienti senza metastasi cerebrali.
3) I dati di efficacia nei pazienti non pretrattati con crizotinib sono alquanto promettenti, con una PFS mediana ancora non raggiunta al momento della raccolta dei dati. Naturalmente questo è un elemento chiave per il disegno di possibili studi di sequenza: qualora infatti tale PFS risultasse alquanto più lunga di quella nei pazienti pretrattati con crizotinib, sarà lecito domandarsi se la sequenza crizotinib –> ceritinib sia o meno superiore a un trattamento con ceritinib ‘upfront’.
4) L’attività di ceritinib è stata osservata in pazienti con tumore sia con che senza amplificazione o mutazione di ALK (meccanismo di resistenza caratteristico in circa 1/3 dei pazienti in progressione a crizotinib), a testimoniare il persistente ruolo di ALK nel guidare la progressione di malattia e/o l’attività di ceritinib anche tramite inibizione di ‘pathway’ differenti non ancora identificate.
Questi risultati rendono certamente ceritinib un ulteriore farmaco chiave nella strategia complessiva del trattamento di pazienti con adenocarcinoma polmonare con translocazione ALK, sebbene il miglior ‘timing’ del suo utilizzo nelle varie fasi del percorso terapeutico di questi pazienti sia ancora da definire. Informazioni rilevanti arriveranno dagli studi in corso con ceritinib in pazienti naïve agli inibitori ALK, prima e dopo chemioterapia. Andando già oltre a questo, è in valutazione la combinazione di ceritinib con inibitori delle ‘heat shock protein’ (HSP), in pazienti che hanno progredito a inibitori ALK, tra cui lo stesso ceritinib in monoterapia.
Obiettivo primario della ricerca clinica dovrà dunque essere l’identificazione della migliore strategia che permetta di estendere al massimo il periodo ‘chemo-free’ di questo sottogruppo di pazienti. Forse di ancor maggiore interesse è – secondo il dottor De Pas – lo sviluppo di questa classe di farmaci nei pazienti con malattia localizzata e guaribile, così da poter utilizzare la loro efficacia non soltanto per allungare la sopravvivenza dei pazienti con tumore metastatico, ma anche per incrementare, con trattamento multimodale, il tasso di pazienti che possano arrivare a una guarigione definitiva.

Bibliografia:
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Shaw AT, Kim D-W, Mehra R, et al. Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014 Mar 27;370(13):1189
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